16th St. Gallen：CDK4/6抑制剂敏感性MARKER筛选大有作为

撰稿：刘彩刚 教授   牛楠 主治医师医师

第16届圣加伦（St.Gallen）国际乳腺癌会议序曲于2019年3月20号在“世界音乐之都”维也纳如期奏响。笔者有幸来到美丽的多瑙河畔参加本次会议。CDK4/6抑制剂作为近年来较新、较火的明星靶点药物，在本次会议中备受关注。大会报道了PALOMA-3，MONALEESA-7，MONARCH-3等多项CDK4/6抑制剂的晚期临床实验以及正在进行的NATALEE，PALLAS及PENELOPE^B等（新）辅助临床实验，并且针对辅助治疗的适用性以及老年患者使用安全性等多个问题进行了投票。那么CDK4/6抑制剂真的是“万全之策”吗？是否存在耐药性呢？耐药性又与哪些分子标记物相关呢？今天笔者带大家共同揭开CDK4/6抑制剂的“神秘面纱”。

目前临床上应用的CDK4/6抑制剂为第三代口服CDK抑制剂，以palbociclib为代表，对CDK4/6 的选择性更强，通过抑制Rb蛋白磷酸化，使得CDK4/6-Rb通路受阻，从而诱导肿瘤细胞停滞于G1期。细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）是调节细胞周期的关键因子，能够触发细胞周期从生长期（G1期）向DNA复制期（S期）转变，CDK4/6抑制剂将细胞周期阻滞于G1期，从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。PALOMA，MONALEESA以及MONARCH等多项晚期临床研究均取得了不俗的成果。虽然CDK4/6抑制剂作为下游抗靶点药物，貌似对所有Luminal型乳腺癌患者均有效；但是乳腺癌，尤其Luminal型靶点众多繁杂（图1）。因此CDK4/6也不可避免的存在耐药问题。下面，笔者将结合会议内容及个人体会浅谈与CDK4/6耐药性相关的分子标记物。

图1

1. RB与RB相关蛋白P130组成的DREAM

Amy¹等的基础研究发现RB与RB相关蛋白P130组成的DREAM共同抑制细胞进入分裂期。其中RB在G1期的中晚期起主要抑制作用，而DREAM复合物在G0期和G1期的早期发挥重要作用。RB缺失时，P130可发挥补偿性抑制细胞增殖作用（图2）。palbociclib敏感性依赖于RB和DREAM复合物。RB和P130双重缺失时耐药性明显重于RB单独缺失。

BEN²等对PALOMA-3研究的组织样本进行基因分析，发现虽然RB1与CDK4/6抑制剂耐药相关，但RB1突变为次克隆，并且突变几率很低（6/127，4.7%）(图3)，所以RB1突变并非耐药的主要机制。但是RB1截断突变可能导致原发耐药。由此可以得知虽然RB与DREAM复合物对抑制细胞分裂起重要作用，但并非导致乳腺癌患者CDK4/6耐药的主要因素。

图2

图3

2. 转录因子E2F过度活化

NeoPalAna³新辅助研究应用palbociclib与阿那曲唑联合新辅助内分泌治疗。该研究发现palbociclib耐药组CCND3，CCNE1与CDKN2D的表达水平显著升高(图4)。而这三组基因均受转录因子E2F调控，因此提示E2F的持续过度活化与palbociclib耐药相关。而Herrera-Abreu等的临床前研究⁴证实CCNE1通过CDK2通路的活化导致CDK4/6抑制剂耐药。另外该研究发现非Luminal亚型更容易产生耐药，具体机制有待进一步研究。

图4

Nicholas⁵等基于PALOMA-3研究样本进一步基因组学分析证实CCNE1高表达组PFS相对较差（7.6个月v14.1个月）（图5）。该研究提示CCNE1在远处转移组织中较原发组织更有预测价值。另外CDKN2D与CDKN2C（可能）同样与耐药性相关；而CDK4，CDK6，Cyclin D1与RB1则并未发现明显相关性。

图5

基于POP研究的基因组学分析^5，6同样发现CCNE1 mRNA高表达与耐药性相关。另外还发现Ki67变化与CCNE1的表达相关（高表达组，-49%；中表达组，-82%；低表达组，-82%）（图6）。

图6

3. FAT1缺失

Li等的最新研究⁷发现FAT1的功能缺失突变与耐药性有关。FAT1的缺失导致CDK6显著升高，其抑制恢复了对CDK4/6抑制剂的敏感性。而CDK6的诱导由Hippo途径介导（图7）。

图7

综上所述，笔者认为CDK4/6抑制剂耐药机制繁杂，因此相关耐药标志物的筛选尤其重要。依据目前研究，笔者认为E2F活化后启动CCND3，CCNE1与CDKN2D增殖是palbociclib耐药的主要机制；RB1与FAT1的缺失同样与palbociclib耐药相关，但并非起主要作用。目前检测以上因子程序繁杂且经济耗费较高，我们可以依据Ki67数值的变化评价CDK4/6抑制剂在新辅助内分泌治疗或晚期乳腺癌治疗时的疗效，Ki67小于2.7%则认为肿瘤受到了完全抑制。乳腺癌的通路繁多，耐药机制及其复杂，未来仍有待我们进一步探索。相信经过我们的共同努力，相关耐药机制能够尽早得以详细明确阐述，相关分子标记物可以在临床中普及，真正做到“精准”靶向。

               

刘彩刚

教授

辽宁特聘教授
中国医科大学盛乳腺中心主任
中国医师协会乳腺疾病诊治培训基地负责人
中国细胞生物学学会组织重建与微无创治疗分会主任委员
中国性学会乳腺分会副主任委员 

               

牛楠

主治医师

中国医科大学盛乳腺中心主治医师
辽宁省生命关怀协会肿瘤分会委员
辽宁省生物治疗学会肿瘤微创治疗与组织重建学会委员
辽宁省生命关怀协会营养学分会委员

参考文献

1. Amy E, Schade, Matthew G, et al. Cyclin D–CDK4 relieves cooperative repression of proliferation and cell cycle gene expression by DREAM and RB[J/OL]. Oncogene. Published online :04 March 2019.

2. Leary B, Cutts RJ, Liu Y, et al.The genetic landscape and clonal evolution of breast cancer resistance to palbociclib plus fulvestrant in the PALOMA-3 trial[J]. Cancer Discov. 2018,8(11):1390-1403.

3.Cynthia X. Ma, Gao F, Luo J ,et al. NeoPalAna: Neoadjuvant palbociclib, a cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor, and anastrozole for clinical stage 2 or 3 estrogen receptor positive breast cancer[J]. Clin Cancer Res. 2017 August 01; 23(15): 4055–4065.

4.Herrera-Abreu MT, Palafox M, Asghar U, et al. Early Adaptation and Acquired Resistance to CDK4/6 Inhibition in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer[J]. Cancer Res. 2016; 76:2301–2313.

5. Nicholas C. Turner,Liu Y, Zhu Z, et al. Cyclin E1 Expression and Palbociclib Efficacy in Previously Treated Hormone Receptor–Positive[J/OL] .Metastatic Breast Cancer.February 26, 2019.

6. M. Arnedos , M. A. Bayar, B. Cheaib, et al. Modulation of Rb phosphorylation and antiproliferative response to palbociclib: the preoperative-palbociclib (POP) randomized clinical trial[J]. Annals of Oncology 29: 1755–1762.

7. Li Z, Razavi P, Li Q, et al. Francisco Sanchez-Vega,Loss of the FAT1 Tumor Suppressor Promotes Resistance to CDK4/6 Inhibitors via the Hippo Pathway[J]. Cancer Cell 2018,4, 893–905.                  

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