多发性骨髓瘤是一种病发于骨髓的血液癌症，在所有癌症病例中约占1%。目前，这种癌症有多类治疗方案，包括了自体干细胞移植、免疫调控类药物、蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体、以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂等。尽管这些具有不同机理的治疗方案极大改善了患者的预后，多发性骨髓瘤的耐药和复发依旧是亟待解决的问题。
近年来，以沙利度胺（thalidomide）、来那度胺（lenalidomide）、以及泊马度胺（pomalidomide）为代表的免疫调控类药物（IMiD）引起了业界的广泛兴趣。它们不仅在临床前试验中彰显了多发性骨髓瘤的治疗潜力，还在临床上取得了积极的疗效。从机理上看，这些药物能够激活CRL4CRBN泛素连接酶，靶向并降解癌细胞所必需的IKZF1与IKZF3，从而起到治疗作用。
顺着这一发现，参与本研究的科学家们利用CRISPR-Cas9技术，在多发性骨髓瘤细胞中进行了全基因组筛选，寻找能够进一步提高免疫调控类药物疗效的潜在靶点。首先，他们扩增了筛选所需的CRISPR慢病毒库，用于转染多发性骨髓瘤细胞。具体来看，这套CRISPR库能针对细胞内的19050条基因（每条基因被6条sgRNA所靶向）和1864条微RNA（每条微RNA被4条sgRNA所靶向），这能确保筛选的覆盖率。
转染之后，这些细胞被分为两组，一组接受泊马度胺，另一组接受DMSO作为对照。在接下来的3周里，研究人员们每周进行采样和深度测序分析，探索哪些基因和微RNA在敲除之后，会影响到泊马度胺对癌细胞的杀伤。
筛选结果表明，与泊马度胺的疗效关系最紧密的是CRBN基因，其编码的蛋白正是泊马度胺直接激活的对象，证明了这一筛选的可靠性。在CRBN之外，研究人员们也敏锐地发现，9个COP9信号体（COP9 signalosome）亚基中，有7个与免疫调控类药物的疗效有关，它们也顺理成章地成为了科学家们的研究重点。
为了确认这一筛选结果是否具有可重复性，研究人员们又在多发性骨髓瘤细胞中单独敲除了编码这7个亚基的相应基因。后续的研究表明，这些基因的缺失，的确会让癌细胞对泊马度胺和来那度胺这两种药物产生抗性，而背后的机理可能是降低CRBN的表达水平。304位人类患者的数据也佐证了这一点：临床数据表明，CSN亚基的表达水平，与CRBN基因的表达水平呈正相关。
这又是为什么呢？进一步的研究发现，原来CSN能防止CRBN被降解，起到稳定后者的作用，从而让免疫调控类药物更为有效。而如果利用类似的机理，使用bortezomib等蛋白酶体抑制剂来避免CRBN的降解，也可以让多发性骨髓瘤细胞对药物更为敏感。这不仅为CSN的作用机理提供了有力支持，还表明免疫调控类药物与蛋白酶体抑制剂有潜力作为组合疗法，产生协同效果。
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