cGAS-STING通路：肿瘤治疗的后起之秀

今年的诺奖将肿瘤的免疫治疗推向一个新的高度，PD-1、CAR-T等与适应性免疫应答相关的治疗方案层出不穷，但免疫治疗是否由其一枝独秀，而固有免疫永无出头之日呢？非也，今天我们就来了解一下固有免疫中的后起之秀cGAS-STING通路。

1、什么是cGAS-STING通路

   我们之前公众号《免疫大牛系列之陈志坚教授------- the finder of cGAS》一文中部分介绍了这个通路。这里，我们再次详细地进行介绍。cGAS酶感知到本不应出现在细胞质的DNA时，会催化生成一种被称为环鸟腺苷酸（cGAMP）的小分子，二聚化的STING与cGAMP结合，构象发生变化，募集TBK1蛋白，磷酸化并激活干扰素调节因子 (IRF3) ，入核后的IRF3诱导 I 型干扰素，进而激活固有免疫。

cGAS-STING通路

2、cGAS-STING通路与肿瘤免疫之间的联系

恶性肿瘤通常伴随细胞质中形成染色质片段和微核，因此，癌细胞中DNA泄漏的量相较于正常细胞大大增加，同时，来自于癌细胞的DNA被树突状细胞摄取的概率也增加了。因此，在癌细胞、树突状细胞中cGAS-STING通路被激活几率增加，进而产生了抗肿瘤的免疫作用。

2.1、cGAS-STING通路在肿瘤细胞中：cGAS-STING通路在肿瘤细胞中既可产生免疫效应又可使癌细胞凋亡。在正常真核细胞中，DNA和细胞质是分离的。然而在肿瘤细胞中，由于癌细胞染色体大量复制的原因，DNA泄漏在细胞质中，大大加大了其与DNA感受器（如cGAS）结合的概率，进而激活cGAS-STING通路，产生抗肿瘤免疫效应。除此之外，cGAS-STING通路在肿瘤细胞中还降低了抗凋亡蛋白BCL2的表达，并上调了促凋亡蛋白BAX的表达，进而BAX介导线粒体外膜的透化作用并激活caspase-9-来源的 caspase-3，最终导致癌细胞的凋亡。

2.2、cGAS-STING通路在DC细胞中：在肿瘤微环境中，DC细胞中的cGAS-STING通路起着十分重要的作用，它能促进交叉呈递并启动肿瘤特异性CD8阳性T细胞。DC细胞中产生的I型干扰素能①加强DC细胞的交叉呈递；②通过增加DC细胞上CCR7的表达提高其淋巴结归巢能力；③通过提高多种Th1细胞因子促进抗原呈递细胞的归巢效应T细胞的运输。这里，我们不禁想问cGAS-STING通路既然能促进肿瘤细胞的凋亡，那在DC细胞中是否也有相应的作用呢？答案是尚未发现。

cGAS-STING通路在肿瘤、DC细胞中的作用

2.3、cGAS-STING通路在免疫调控中：总体来说，cGAS-STING通路在抗肿瘤免疫反应中是起着积极的作用，但是在一些研究中发现该通路却起着相反的作用。如在Lewis肺癌中，应用STING激动剂将会导致IDO的产生，诱导肿瘤的免疫耐受。因此，在使用 cGAS-STING通路相关药物时，我们应该注意药物、剂量的选择、癌症的种类与阶段。

3、cGAS-STING通路药物的研究前景

通过下表不难发现，cGAS-STING通路药物的研究现在还只停留在小鼠身上，还未进入临床应用。同时结合上文2.3中的内容，这让我们感到cGAS-STING通路药物有太多的不确定性，很多机制还未阐明。我们是否可以将更多的精力、财力投入到其他药物（如PD-1）的研发与研究中呢？

cGAS-STING激动剂

答案是否定的。这里我们拿当红辣子鸡PD-1做一个例子把。PD-1/PD-L1治疗方案的前提条件是什么，相信读过我们之前的推送文《社会事件和药物发展历程-PD1/PDL1》的小伙伴们都知道，是肿瘤组织中免疫细胞的浸润。而我们的cGAS-STING通路的激活其中一个作用不就是就是通过DC细胞招募肿瘤特异性免疫细胞吗？PD-1与cGAS-STING通路药物不就是杀死癌细胞的黄金拍档吗？另一方面，之前单用cGAS-STING通路激动剂没有引起较好的疗效是什么原因呢？有研究指出cGAS-STING通路激动剂的使用会引起PD-L1表达的上调。这又一次佐证了黄金搭档们相辅相成的效果。

4、总结：越来越多的证据表明cGAS-STING激动剂与免疫疗法一起使用可有效根除肿瘤，诱导持久抗肿瘤免疫反应。我们相信，cGAS-STING通路药物机制的基础研究将会为药物的研发带来指导性的作用，并为临床用药带来新的思路。

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