ALK的诞生与发展
ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK）。随后，在发现非小细胞肺癌中有ALK基因重排之前，在弥漫性大B细胞淋巴瘤和炎症性肌纤维母细胞瘤（IMT）中分别发现了有多种类型的ALK基因重排，至此证明ALK是强力致癌驱动基因。
第一代ALK抑制剂克唑替尼、耐药无可避免
四大临床研究证实克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC的疗效
由于肿瘤的异质性、基因的动态演变等诸多原因，克唑替尼不可避免的会发生耐药
（上图：导致克唑替尼耐药的图谱）
现有的国外的二代ALK抑制剂对克唑替尼耐药后的表现
（上图：二/三代ALK抑制剂对已知耐药基因的确定性）
1、阿来替尼（mPFS：8-11月）
2015年发表在JCO上的II期临床试验，入组了138例克唑替尼耐药的ALK重排NSCLC患者，其中84例患者在基线时即有中枢神经系统转移。患者接受艾乐替尼600mg，每天两次口服。客观缓解率为50% (95% CI：41% to 59%),中位缓解时间（duration of response，DOR）为11.2个月 (95% CI：9.6个月 to 未获得).。CNS控制率为83% (95%CI：74%to 91%)，中位CNS的DOR为10.3个月 (95% CI： 7.6 to 11.2月)。其中在23例基线有脑转移病灶但未行放疗的患者中，有10例（43%）患者达到了CNS的完全缓解。
2015年发表在Lancet Oncol上的一项II期临床研究入组了87例经克唑替尼治疗后进展的IIIB-IV期，ALK阳性NSCLC患者，结果表明客观缓解率达52% （95% CI： 40 to 65），中位PFS 8.1个月 (95%CI： 6·2 to 12·6)，1年总生存率（OS）为71% (95% CI： 61 to 81)。在52例基线有CNS转移（可测量或不可测量病灶）患者中，21例（40%, 95% CI： 27 to 55）有效，其中13例（25%）达CR（对于CNS病灶无法测量的患者，只有达到颅内病灶全部消退，即CR才算有效，此类患者中无PR评估）。中位CNS应答持续时间为11.1个月，CNS疾病控制率达89%（95% CI： 77 to 96）。其中，在CNS转移灶可测量的16例患者中，4例（25%）颅内病灶达CR，8例（50%）达PR，颅内总有效率达75% （95% CI： 48 to 93）。
2、布加替尼Brigatinib（mPFS 12个月）
2017年发表在《临床肿瘤学杂志》（JCO）的数据显示：Brigatinib治疗克唑替尼难治的ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，能够带来持久的全身和颅内缓解，并带来无进展生存的改善。相较导入期90mg的Brigatinib，导入期180mg的Brigatinib疗效更佳，且安全性可以接受。
研究人员根据脑转移及对克唑替尼的最佳应答情况对受试者进行了分层，并以1:1的比例将受试者随机分配至A组和B组。A组每日口服Brigatinib 90mg，B组头7天每日口服90mg或180mgBrigatinib，随后再每日口服Brigatinib180mg。主要终点为研究者评估的确认的客观缓解率（ORR）。
结果，在222例入组患者中，154例（69%）患者基线时出现了脑转移，164例（74%）曾接受过化疗。中位随访期为8.0个月，研究者所评估和确认的A组和B组的ORR分别为45%和54%。研究者所评估的A组和B组的中位无进展生存期分别为9.2个月和12.9个月。在基线颅内脑转移可检测的患者中，由独立评审委员会所评估的A组和B组的颅内ORR分别为42%和67%。
3、塞瑞替尼（mPFS 5.4个月）
ASCEND-5：则纳入20个国家共231名ALK重排的晚期非小细胞肺癌患者(包括中国)，且患者先前接受过化疗和克唑替尼后疾病进展。将其随机分配给塞瑞替尼(750mg/天)或化疗(培美曲塞500mg/m2或多西他赛75mg/m2)。
与化疗相比，塞瑞替尼可显著延长患者的中位无进展生存期，服用塞瑞替尼患者的中位无进展生存期为5.4个月，化疗为1.6个月。同时，赛瑞替尼组总反应率为39.1%，高于化疗组（6.9%），且赛瑞替尼组疾病控制率76.5%，高于化疗组36.2%。
国内自主研发的ALK家族新成员：恩沙替尼
第二代强效、高选择性ALK抑制剂；
由美国Xcovery公司和贝达药业股份有限公司共同开发；
与ALK的结合力为克唑替尼的10倍；
对克唑替尼耐药突变体有效；
对c-met、TRK1/2/3、ROS1均有抑制作用；
Ensartinib与同类药二线治疗ORR比较
从现有数据看，Ensartinib治疗克唑替尼进展的ALK阳性NSCLC患者疗效相当甚至更优（同类药均为美国说明书中支持上市的数据）
(上图：2018年ASCO关于恩沙替尼的报道)
总结
恩沙替尼为贝达药业与Xcovery公司共同研发的国内首个2代ALK抑制剂，从现有数据看对于克唑替尼耐药后的二线治疗ORR较同类的国外药物更高或相当，小样本数据显示其1线治疗ALK阳性的晚期初治患者有超过26个月以上的PFS（其大样本的3期研究已进入入组尾声），值得我们期待和关注。
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