美国癌症研究协会（简称AACR）是世界上历史最悠久和规模最大的癌症研究协会之一。今年的AACR年会报道了很多重磅研究，今天臻和科技“带你看AACR”系列邀请烟台毓璜顶医院的孙萍教授为您解读免疫联合治疗方面的新探索。
医生简介
KEYNOTE-028和KEYNOTE-158研究合并分析：既往经过2线或以上治疗的晚期小细胞肺癌（SCLC）后接受帕博利珠单抗治疗
原文：Pembrolizumab after two or more lines of prior therapy in patients with advanced smallcell lung cancer (SCLC): Results from the KEYNOTE-028 and KEYNOTE-158 studies
研究背景：广泛期小细胞肺癌的5年生存率很低，缺乏有效的后线治疗药物。基于KEYNOTE-028和KEYNOTE-158研究，帕博利珠单抗三线或后线治疗SCLC获得优先审批。
研究结果：综合ORR：19.3%，CR：2%，61%患者缓解持续缓解时间超过18个月。mPFS：2.0个月，6个月/1年/2年的PFS率：26.5%/16.9%/13.1%，mOS：7.7个月，6个月/1年/2年的OS率：56.3%/34.3%/20.7%。
结果讨论：这个综合分析证明了帕博利珠单抗对广泛期小细胞肺癌二线或后线治疗的有效性，疾病缓解的患者大多持续超过18个月，且安全性较好。实验证据支持帕博利珠单抗单药可用于治疗三线或更多线广泛期SCLC。
头颈部肿瘤术前使用PD-1抑制剂联合放疗进行新辅助治疗的I/IB期研究
研究背景：近年来局部放疗引起远隔效应的现象获得了广泛关注，研究者发现放疗除了直接杀死肿瘤细胞还可以调节机体的免疫原性，促进免疫反应进行、改变肿瘤微环境、激活免疫介导的残留病灶清除等过程。SBRT和PD-1抑制剂的协同作用体现在，放疗能够招募和激活效应T细胞，且上调肿瘤细胞表面MHC-1、Fas、ICAM、NKG2DL。另一方面，放疗也上调了肿瘤细胞表面的PD-L1，所以联合放疗和PD-L1抑制剂可能对杀伤肿瘤细胞具有很好的效果。
研究设计：
研究结果：
研究已经达到了主要终点，联合治疗显示出具有抗肿瘤活性（path CR=90%; iMPR=100%），没有患者出现手术推迟。
临床中大大减少了撕裂和口腔干燥症，由SBRT产生的黏膜炎和皮炎在术前可治愈，且PD-1抑制剂副作用可控。从降低毒性的角度来看，后续研究放疗推荐剂量为8Gy x3。
未来的研究队列中应定义毒性窗口期为6个月，拓展血液免疫监控≥10周（包括血清细胞因子）用于诊断延迟的毒性。未来将会拓展HPV(-)患者入组的联合治疗队列，II期临床试验正在规划中。
RNAseq和成对血液和组织标本的TCRseq研究正在进行中
既往接受抗PD-1治疗的黑素瘤患者接受Entinostat（ENT）联合帕博利珠单抗（PEMBRO）具有一定的疗效且安全性较高
原文：Efficacy and safety of Entinostat (ENT) and Pembrolizumab (PEMBRO) in patients with melanoma previously treated with anti-PD1 therapy
研究背景：
Entinostat是一种口服的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，能导致肿瘤微环境中的骨髓来源的抑制性细胞MDSC比例显著下调。临床前模型验证了ENT联合PD-1抑制剂能显著抑制肿瘤生长。本次大会报道了ENCORE-601研究中，既往接受抗PD-1治疗中/后进展的黑色素瘤患者接受联合治疗队列的结果。
入组患者：
入组53名黑色素瘤患者，既往接受过抗PD-1治疗，其中13%患者曾达到CR/PR。
治疗方案：
ENT 5mg, PO, QW+PEMBRO 200mg, IV, Q3W。
主要研究终点是ORR（irRECIST），次要研究重点为CBR/PFS/OS/安全性&毒性。
研究结果：
10例患者治疗后缓解，ORR：19%（1例CR，9例PR）。9例患者SD超过6个月，临床获益率CBR：36%；mPSF：4.2个月，治疗相关的3/4级AEs：9.4%，6例患者因AEs终止治疗。回顾疾病缓解患者的治疗史发现，既往治疗没有给ENT联合PEMBRO治疗疗效带来影响。
研究者针对缓解和未缓解两组人群，分析缓解前/后基因表达变化、通路富集差异等指标，也评估了两组患者免疫系统情况，结果如下：
与未缓解患者相比，缓解患者外周血中的CD8+T细胞增加、单核细胞骨髓来源抑制性细胞（M-MDSCs）减少，随着患者疾病缓解，外周血中的MDSCs持续降低。
患者疾病缓解后，多个基因表达上调，而趋化因子受体1（CXCR1）表达显著下调。多个与肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和干扰素（IFN）相关的因子在接受治疗后出现上调。
有缓解vs未缓解、缓解前vs缓解后患者的基因表达特征分析（RNA seq）发现不同通路出现富集。
结果讨论：接受PD-1或CTLA-4抑制剂后进展的黑色素瘤患者在治疗中的后续可选治疗方案较少，通过联合免疫和其他治疗可能为这些患者带来新的选择。在此研究中，表观遗传抑制剂ENT联合免疫治疗药物PEMBRO表现出良好的抗肿瘤活性，且安全性较高。联合治疗中出现的副作用与ENT的副作用相符，且没有加重副作用。
初步的生物标志物分析发现，接受治疗后缓解的患者外周血中的免疫细胞数量变化与ENT的作用机制相符，MDSCs减少。初步分析基因表达和通路富集差异为后续深入生物标志物分析提供线索，期待该结果的深入研究能够揭示疗效机制，为开发新的生物标志物提供证据。
晚期黑色素瘤患者接受MBG453± Spartalizumab (PDR001)治疗的I/II期临床研究
原文：Phase (Ph) I/II study of MBG453± Spartalizumab (PDR001) in patients (pts) with advanced malignancies
研究背景：TIM-3是先天免疫中的抑制性受体，在DC细胞抗原交叉呈递过程中起重要的作用。MBG453是人lgG4 TIM-3 mAb，能够阻断TIM-3和配体PtdSer的结合，恢复效应T细胞活性，激活抗肿瘤免疫反应。而Spartalizumab（PDR001）是PD-1 mAb，能阻断PD-1和PD-L1/2之间的结合，恢复T细胞对肿瘤的杀伤作用。在临床前试验中PD-1/TIM-3药物联合能够显著抑制肿瘤生长，而且通常在PD-1耐药的肿瘤中TIM-3的表达出现上调，说明TIM3-1和PD-1信号具有协同作用，为本试验的开展奠定了基础。
研究设计：
研究结果：
晚期实体瘤患者对MBG453单药和MBG453+Spartalizumab具有良好的耐受性。
初步的疗效结果显示联合治疗对患者显示出抗肿瘤活性，包括既往已经接受过抗PD-1/PD-L1治疗的患者。
确定II期临床试验建议剂量MBG453 800mg Q4W（600mgQ3W & 400mg Q2W）；Spartalizumab 400mgQ4W。入组既往接受抗PD-1/PD-L1治疗耐药的黑色素瘤和NSCLC患者II期临床试验正在进行中。
专家评论
近年来免疫联合治疗在多种肿瘤中表现出良好的疗效，研究发现传统的化疗和放疗有一定程度的免疫调节作用，通过联合免疫治疗药物达到“强强联合”的效果，在肺癌、结直肠癌等癌种中显现出非常好的效果。免疫联合放化疗在临床应用中的潜力巨大，但仍有一些值得深入探讨的问题，如用药剂量的选择，如何在提升患者的受益率、延长缓解持续时间的同时避免严重的不良反应。值得关注的是，如何对获益人群进行精确筛选，避免“无效”人群接受治疗也是目前研究的热点。近年来生物标志物相关的研究进展迅速，PD-L1表达、TMB、免疫微环境等多个维度来评估患者是否适宜免疫治疗已经成为趋势。现有证据表明免疫多药联合、联合抗血管生成药物、联合化疗、联合放疗、联合小分子靶向药物等，都可能为患者带来获益。相信未来也将会涌现更多的联合治疗方案，使患者获得更好的生存改善。
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