文献速递:UHRF1通过表观沉默SIRT4转录进而促进胰腺癌细胞的有氧糖酵解和恶性增殖

UHRF1通过表观沉默SIRT4转录进而

促进胰腺癌细胞的有氧糖酵解和恶性增殖

背景回顾

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     表观遗传是指DNA序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。恶性肿瘤细胞中DNA甲基化、组蛋白修饰以及染色质重塑等表观遗传修饰，可以影响染色质的结构而调控原癌和抑癌基因转录。UHRF1是一种表观遗传修饰因子，其SRA结构域能够特异性识别并结合半甲基化的CpG位点，招募DNMT1至DNA上，确保DNA甲基化的稳定遗传。UHRF1在某些癌症（包括胰腺癌）中过表达，并介导肿瘤抑制基因的沉默。然而，UHRF1在调节胰腺癌代谢和转移中的作用尚不清楚。

发表期刊

上海市/复旦大学胰腺肿瘤研究所、复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科团队确定了一种新的UHRF1 /SIRT4/HIF-1α轴调节胰腺癌细胞的糖酵解过程进而促进其恶性增殖。该研究成果于2019年3月发表在国际肿瘤学杂志《Cancer Letters》上。

研究方法和结果

本研究首先通过TCGA数据库分析发现，在178例胰腺癌患者中，UHRF1的表达水平与其预后相关，UHRF1表达水平越高的患者预后越差。进一步检测UHRF1在胰腺癌细胞系中的表达水平，选取PANC-1，MIA PaCa-2两株UHRF1高表达的细胞株进行体外实验。通过功能实验表明UHRF1可以促进胰腺癌细胞的恶性增殖，敲除UHRF1后肿瘤细胞凋亡增多。Abu-Alainin W等发现，胰腺癌中高水平的UHRF1可以表观沉默KEAP1基因的表达，进而活化NRF2/ARE抗氧化应激通路，促进胰腺癌的肿瘤发生。而胰腺癌细胞的氧化还原稳态与线粒体和糖代谢密不可分，活性氧能够通过激活Rac或Rho等小GTP酶减少HIF-1α的降解，后者正是参与胰腺癌细胞有氧酵解的关键分子。课题组研究发现UHRF1可以促进HIF-1α的表达，通过上调HIF-1α下游参与糖酵解的关键分子GLUTI、HK2、LDHA等促进胰腺癌细胞的糖酵解过程。研究人员分析TCGA数据库同样证实了UHRF1与GLUT1、HK2、LDHA呈现明显正相关性，与体外实验结论相一致。  

Sirtuin家族成员是参与调节肿瘤代谢的关键蛋白，具有NAD+依赖性的蛋白去乙酰化酶、ADP-核糖转移酶等活性。其中SIRT3、SIRT4、SIRT5定位于线粒体，与恶性肿瘤细胞糖代谢密切相关。课题组使用TCGA数据库分析UHRF1与SIRT3-5的相关性，发现UHRF1仅与SIRT4呈现明显的负相关性。进一步的转录和功能分析表明，SIRT4是UHRF1的下游靶标，并负向调节胰腺癌细胞有氧糖酵解和细胞增殖。通过探寻UHRF1调控SIRT4的机制，研究人员发现UHRF1可识别并结合SIRT4启动子区域半甲基化的CpG位点，进而抑制SIRT4的启动子活性，沉默SIRT4的转录。同时SIRT4作为定位于线粒体的抑癌基因，可以进一步抑制HIF-1α负向调节胰腺癌细胞糖酵解效应。

第一作者

胡强胜硕士

上海市胰腺肿瘤研究所

复旦大学胰腺肿瘤研究所

复旦大学附属肿瘤医院胰腺肝胆外科

复旦大学附属肿瘤医院胆道肿瘤中心

团队名医推荐

徐晓武教授

副教授

副主任医师

胰腺微创手术

中心主任

肿瘤外科微创

手术平台

副主任

名医档案

医学博士，副主任医师。原浙江省人民医院胃肠胰外科副主任，和导师牟一平教授一起在国内率先开展各类腹腔镜胰腺和胃肠手术。历任浙江大学医学院附属邵逸夫医院普外科副主任医师，浙江省人民医院胃肠胰外科副主任，2018年作为人才引进并组建复旦大学附属肿瘤医院胰腺微创手术中心，担任中心主任，同时担任肿瘤外科微创手术平台副主任。

个人擅长肿瘤外科微创手术，尤其是腹腔镜胰十二指肠切除术，其他手术包括腹腔镜保脾胰体尾切除，腹腔镜胰腺中段切除，腹腔镜胰腺肿瘤剜除术及各类腹腔镜肝胆及胃肠手术。手术视频曾获：浙江省微创外科年会手术视频比赛特等奖（2012）、浙江省抗癌协会肿瘤微创诊治委员会首届腹腔镜胃癌手术视频比赛特等奖（2013）、第9届全国胃癌大会胃癌手术视频比赛（腹腔镜组）二等奖（2014）、中国医师协会微创外科委员会腹腔镜胃癌手术视频大赛第一名（2015）、首届钱江国际肿瘤外科高峰论坛优秀视频一等奖（2015）。LPD视频入围第一、二届金手指大赛胰腺手术组总决赛（2016/2017）。多次完成腹腔镜胰十二指肠切除术切除及腹腔镜胃癌根治术的会议及网络直播。

现为中国抗癌协会胰腺癌专业委员会青年委员兼秘书；中国抗癌协会胰腺癌专业委员会微创诊治学组委员；中国医师协会微创外科委员会青年委员；中国医师协会内镜医师分会腹腔镜专业委员会委员；中国医疗保健国际交流促进会胰腺疾病分会胰腺疾病微创治疗学组委员；上海市抗癌协会胰腺癌专业委员会多区域协作学组副组长。浙江省肿瘤学会青年委员会副主任委员。

专家门诊：周二上午

吉顺荣医师

    从事胰腺外科工作近10年，对处理胰腺、十二指肠肿瘤有着丰富的临床经验，在胰腺恶性肿瘤的鉴别诊断、手术、综合治疗有深入的研究。在国内外学术杂志上发表了学术论文10余篇，其中以第一作者身份发表SCI收录的学术论文7篇。
研究方向：胰腺癌侵袭转移的机制研究
获奖：
上海市住院医师规范化培训优秀住院医师
美国胰腺病协会 Young Investigator Award
复旦大学附属肿瘤医院优秀主治医师
复旦大学附属肿瘤医院第三届十大优秀医务青年

2018年上海市卫生计生系统优青计划培养对象

课题：
上海市扬帆计划
国家自然科学基金

许文彦医师

     临床医学博士在读，毕业于复旦大学上海医学院。从医近10年，临床经验丰富，擅长胰腺肝胆、十二指肠及腹膜后良恶性肿瘤的诊治。

刘文生医师

外科学博士，复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科医师，毕业于上海交通大学医学院（原上海第二医科大学），临床工作及研究方向：胰腺肿瘤的诊断、治疗及发生、发展机制。发表论文多篇，获国自然青年基金资助。