我们知道，胰腺导管腺癌（PDAC）是一种恶性程度最高的肿瘤种类，PDAC由于其诊断效率低和耐药性强，其预后往往很差。截止目前，还没有一种能有效治疗PDAC的治疗的方法。如果能够在早期被发现，其治疗的手段相对有效以及患者的存活的时间都会大大提升。同样，目前还没有一种针对于PDAC的靶向药物。因此找到高灵敏度的生物标志物以及开发出PDAC的靶向药物是目前科学家最感兴趣的两个方向。
目前发现，在PDAC的病情的发展过程，在PDAC的肿瘤微环境中，胰腺星状细胞（PSC）的激活和致密基质的发展是PDAC的突出特性。PSC和胰腺癌细胞（PCCs）不仅可以促进肿瘤的进展和转移，还可以维持自身的活化，促进恶性循环加剧肿瘤发生和耐药性。此外，PSC活化在PDAC肿瘤发生的早期就已经存在了。因此，作者假设PSC和PCC之间的通信可以成为开发PDAC治疗和诊断有效策略的可利用目标。
为了全面描述PCC和PSC之间的旁分泌的联系，作者进行了定量分泌蛋白质组分析和磷酸化蛋白质组学分析。蛋白质结果显示，STAT3磷酸化是胰腺癌细胞PCCs中最明显的分子特征。之后，作者进行了免疫沉淀-质谱（IP-MS）检测，以确定与STAT3相互作用的蛋白质，最后确定了LIF受体（LIFR）是唯一与STAT3相互作用的蛋白，从而确定了PSC分泌的LIF能作用于癌细胞表面的LIFR，从而介导PCC和PSC之间的旁分泌的联系。
LIF是一种多效细胞因子，可调节胚胎和成体细胞的分化，增殖和存活，同时也参与癌症的发展。虽然之前报道了PSCs能产生LIF，但其在PDAC肿瘤发生中的生理学意义目前尚不清楚。因此，为了评估LIF在PDAC中的生理学意义，作者首先利用基因敲出的方式，将癌细胞的LIFR特异性的敲除，发现特异性敲除LIFR的小鼠其生存时间明显增加，这说明LIFR本身对于PDAC的发展很重要。同时，LIFR特异性的敲除还会增加肿瘤细胞对于吉西他滨（Gem）化疗药物的响应，这说明LIF主要作用于PCC，从而促进肿瘤进展。
在评估了LIF作为潜在的胰腺癌的治疗靶点之后，作者用单克隆抗体的方式阻断LIF的信号。与基因模型的结果一致，LIF单克隆抗体可以有效地提高小鼠的存活率，并且在联用Gem后，更能有效地提高小鼠的存活率。同时，作者发现， LIF单克隆抗体能够有效地促进癌细胞分化并导致其侵染性下降和提高其对于药物的敏感性。
在认识了LIF的阻断能够影响肿瘤进展和增强对Gem药物的相应之后，作者评估了LIF单克隆抗体对Gem敏感性的直接影响。作者采用联合紫杉醇，顺铂和Gem的一线疗法并且结合LIF单克隆抗体来评估的作用，结果发现，与LIF单克隆抗体的联合用药，会产生更显着的治疗效果，能够有效地延长小鼠的存活时间，这可能是因为阻断LIF的信号能够减少细胞间充质转移的PCC和影响PCC分化使得细胞凋亡增加。
由于LIF介导肿瘤进展，并且LIF产生的PSC在PDAC肿瘤发生过程中，在很早期的时候就已经活化并且丰度逐渐增加，因此作者推测LIF与PDAC发病机制之间存在着相关性。为了去验证这样的相关性，作者比较了人胰腺组织中的LIF水平，在所有77例PDAC病例与正常组织相比，其LIF水平显着升高，并且慢性胰腺炎也呈现增加的趋势。小鼠和人PDAC中LIF与肿瘤病理学之间的相关性，表明LIF是潜在的疾病监测标志物。由于临床应用要求样本采集容易且无创，作者用超灵敏ELISA检测评估血液样本中的LIF水平，发现在PDAC条件下能够观察到LIF水平的升高，并且发现LIF是一个独立的，且比FDA批准的唯一PDAC生物标志物CA19-9更好的指标。
总之，本文揭示了LIF在PDAC肿瘤发生中的功能，表明了LIF作为胰腺癌的治疗靶点以及早期生物标志物的潜力。该发现有助于我们更好地理解肿瘤微环境中的细胞与细胞通讯，同时为癌症治疗提出新的策略。
本文作者：LSC
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