PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）已成为免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗反应的重要生物标志物。这些生物标志物在预测不同癌症类型的应答者方面都有成功和失败之处。那么，PD-L1表达与TMB及ICIs反应率之间有什么样的关系呢？
小编先带您回顾下：
在2018年3月，《JCO》（IF=26.36）的一篇文章告诉我们：在接受PD-1抑制剂治疗的晚期肺癌患者中，发现PD-L1表达高低和TMB高低无关。
▲ PD-L1表达量低的，TMB不一定低；TMB低的，可能PD-L1表达是高的。PD-L1表达量和TMB同时都高的患者，疗效最好，临床获益率为50%；两者都低的患者，使用PD-1抑制剂，临床获益率只有18.2%。TMB与PD-L1表达是两个独立的生物标志物，且两者的预测能力相似！
在2018年5月，《Cancer Cell》（IF=22.844）的一篇文章也告诉我们：在接受纳武利尤单抗+伊匹单抗双药联合免疫治疗的肺癌患者中，发现PD-L1表达高低和TMB高低无关。
▲ PD-L1表达量低的，TMB不一定低；TMB低的，可能PD-L1表达是高的。PD-L1表达量和TMB同时都高的患者，疗效最好，临床获益率为62.5%；两者都低的患者，联合使用PD-1+CTLA-4抑制剂，临床获益率只有7.7%。TMB与PD-L1表达是两个独立的生物标志物。
2019年3月，《JCI Insight》的一篇文章，针对临床 9887个样本的PD-L1表达和TMB分析表明：PD-L1表达与TMB在大多数癌症亚型中没有显著的相关性，它们在肿瘤样本水平上仅表现出微弱的相关性。
在不同的肿瘤类型中，PD-L1表达和TMB对PD-1/PD-L1抑制剂的应答率有着不重叠的影响，可广泛用于癌症免疫亚型的分类。
这也预示着，在临床上，如果将 PD-L1表达和TMB结合进行预测，应该可以得到具有更强 ICIs 疗效预测能力的结果！
▲ 在多数癌症中，PD-L1表达与TMB是两个独立的生物标志物
先熟悉PD-L1表达与TMB两个标志物
PD-L1表达：PD-L1表达这个生物标志物的效用最初是在2010年PD-1抑制剂 O药（Nivolumab）的第一次临床研究中发现的。
经过几年的发展，目前，免疫组化（IHC）检测PD-L1在肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞上的表达，已成为免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗中应用最广泛的生物标志物。比如K药在PD-L1表达的胃癌和NSCLC中的特殊适应症。
然而，这种相关性并不呈现在所有的临床免疫治疗试验中，在某些临床免疫治疗试验中，PD-L1阴性的患者，接受免疫治疗时，也会出现获益的情况。PD-L1仍然是一个不完善的生物标志物。
TMB：对ICIs反应的另一个新兴临床生物标志物就是肿瘤突变负荷（TMB），它被定义为肿瘤基因组编码区域每百万碱基中的突变数目。
癌细胞内的每一个肿瘤突变都有可能产生肿瘤特异性新生抗原（Neoantigens），其中一部分新生抗原将被处理并呈现在肿瘤细胞表面的HLA分子上，并被免疫系统识别。
肿瘤新生抗原的识别被认为是一个很大程度上的随机过程，但肿瘤DNA中的每一个体细胞突变都被认为是为了增加免疫系统在ICIs治疗反应中识别和排斥肿瘤细胞的机会。
所以，TMB-H的肿瘤才会对ICIs具有响应。这种相关性也在多种肿瘤的临床试验中被证明了，比如 NSCLC、SCLC、黑色素瘤和结直肠癌等。
研究方法
评估9887个临床样本的PD-L1表达和TMB，并分析它们之间与ICIs反应率之间的关系。
PD-L1检测：PD-L1状态是使用商用 SP142 PD-L1抗体（Ventana）对 FFPE 组织切片进行 IHC检测。
基因组分析：使用Foundation Medicine 的 F1 Panel 进行TMB检测。TMB被定义为在目标肿瘤细胞基因组编码区的每百万碱基突变数（包括同义突变）。
研究结论
一、不同肿瘤类型间 PD-L1表达及TMB的情况：
PD-L1的表达在不同的肿瘤类型中差异很大。在胸腺癌（58%）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（51%）中PD-L1阳性率最高，而腺样囊性癌和阑尾癌的PD-L1均未见阳性（0%）。
在所有被分析的样本中，15.2%的样本是PD-L1阳性（TC≥1%为PD-L1阳性），PD-L1强阳性仅占3.6%（TC≥50%为PD-L1强阳性）。在所分析的不同肿瘤类型中，鼻咽癌和胸腺癌的PD-L1强阳性在临床样本的发生率最高。
▲ PD-L1在各主要肿瘤类型中的表达情况
所有样本的TMB中位值为 3.48个突变/Mb（0.1-22.6个突变/Mb）。在所有样本肿瘤中，16.4%的癌症TMB＞10个突变/Mb，7.3%的癌症TMB＞20个突变/Mb。
▲ 35种主要肿瘤类型的中位TMB和四分位数范围
二、PD-L1表达与肿瘤基因组学的关系：
所有纳入总队列的9887例患者的PD-L1阴性肿瘤、PD-L1低阳性肿瘤和PD-L1高阳性肿瘤的TMB均显示，所有样本PD-L1表达与TMB之间存在一个小的关联性。
TMB和PD-L1之间的关联是由一组不同的肿瘤类型驱动的，这些肿瘤类型在胃癌和子宫内膜癌中是最强的。在黑色素瘤、胰腺癌和非小细胞肺癌中，TMB和PD-L1表达之间也存在微弱的相关性。
然而，TMB和PD-L1表达在主要肿瘤类型中是不相关的。TMB和PD-L1表达在食管癌、HCC、HNSCC、Merkel细胞癌、肾细胞癌、鳞癌、小细胞肺癌等多种肿瘤中完全独立，且在临床治疗中广泛应用。
▲ 所有PD-L1阴性、PD-L1低阳性和PD-L1高阳性标本的TMB
▲ 不同肿瘤类型TMB与PD-L1表达水平的关系。主要肿瘤类型PD-L1表达与TMB中位无明显关系。
三、PD-L1表达、TMB与抗PD-1治疗的反应：
为了评估29种实体肿瘤类型中位TMB和PD-L1阳性率与临床结果的相关性，将每个预测因子与ORR作图（下图），并进行简单线性回归。
无论PD-L1的表达水平如何，TMB≥10的肿瘤类型具有最佳的预测ORR（38%）。然而，当TMB<10的肿瘤类型，PD-L1表达增加时反应率逐渐升高。
▲ TMB和PD-L1的表达大致可分为癌症的免疫亚型
同时，文章研究发现：虽然与病毒相关的癌症通常具有较强的PD-L1表达，但PD-L1的表达与各种癌症类型的TMB仅存在微弱的相关性。
研究结果表明，肿瘤细胞通过PD-L1通路缺乏自发免疫耐受，这可能是由于大多数肿瘤中TMB较低导致突变抗原数量较少所致。
此外，PD-L1表达和TMB在大多数肿瘤类型中的相对独立性表明，每种生物标志物都可以为ICIs治疗具有特定肿瘤微环境的肿瘤提供依据。
综上所述，PD-L1的表达和TMB可以为ICIs的临床治疗应用提供指导，在不同的肿瘤类型中，PD-L1和TMB对PD-1/PD-L1抑制剂的应答率有不重叠的影响，可广泛用于癌症免疫亚型的分类。
这也预示着，在临床上，如果将 PD-L1表达和TMB结合进行预测，应该可以得到具有更强 ICIs 疗效预测能力的结果！
参考资料：
1.Rizvi Hira,Sanchez-Vega Francisco,La Konnor et al. Molecular Determinants of Response to Anti-Programmed Cell Death (PD)-1 and Anti-Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) Blockade in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Profiled With Targeted Next-Generation Sequencing.[J] .J. Clin. Oncol., 2018, 36: 633-641.
2.Hellmann Matthew D,Nathanson Tavi,Rizvi Hira et al. Genomic Features of Response to Combination Immunotherapy in Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.[J] .Cancer Cell, 2018, 33: 843-852.e4.
3.Yarchoan Mark,Albacker Lee A,Hopkins Alexander C et al. PD-L1 expression and tumor mutational burden are independent biomarkers in most cancers.[J] .JCI Insight, 2019, 4: undefined.
4.Brahmer JR, et al. Phase I study of single-agent anti-programmed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates. J Clin Oncol. 2010;28(19):3167–3175.
5.Dempke W C M, Fenchel K, Dale S P. Programmed cell death ligand-1 (PD-L1) as a biomarker for non-small cell lung cancer (NSCLC) treatment—are we barking up the wrong tree?[J]. Translational lung cancer research, 2018, 7(Suppl 3): S275.
6.Yarchoan M, Hopkins A, Jaffee EM. Tumor mutational burden and response rate to PD-1 inhibition. N Engl J Med.2017;377(25):2500–2501.
本文来源：基因Talks
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