对于中国肺癌患者来说，“这是一个好的时代，这也是一个坏的时代”。恶性肿瘤已成为严重威胁中国人群健康的主要公共卫生问题之一，根据最新的统计数据显示1，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91%，且近十几年来恶性肿瘤的发病死亡均呈持续上升态势，防控形势严峻。其中，肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，每年约有63.1万患者死于肺癌。非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最主要的组织类型，约占85%。
然而，幸运的是，随着肺癌精准治疗时代的到来，NSCLC的治疗方案由传统的化疗发展为基于患者基因分子改变的个体化治疗，包括分子靶向治疗、抗血管治疗和免疫治疗。尤其是驱动基因的发现使肿瘤治疗不再“一刀切”。靶向治疗改变了癌症药物治疗的现状，成为“带眼睛的子弹”，其疗效明显并为肺癌治疗带来一场革命。
目前，临床上有效的驱动基因靶向治疗包括EGFR、ALK、c-MET、ROS1等。其中，ALK及ROS1融合突变在NSCLC中分别占2%～7%和1%～2%。c-ros 原癌基因1酪氨酸激酶（ROS1）融合基因是继表皮生长因子受体（EGFR）、棘皮动物微管结合蛋白4-间变淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）之后的又一重要基因，与NSCLC的发病、复发及预后有着密切联系。
迄今为止，在肺癌细胞系中发现有多种融合蛋白，其中CD74为最常见的融合蛋白，EZR蛋白次之。其他较少见的ROS1融合基因包括有GOPC-ROS1，LIMAI-ROS1，MSN-ROS1，FIG-ROS1，CCDC6-ROS1，KDELR2-ROS1，LRIG3-ROS1，CLTC-ROS1，TMEM106B-ROS1，RNPC3-ROS1，CEP72-ROS1，ROS1-FAM135B，SLC6A17-ROS1，TRIM33-ROS1，ROS1-ADGRG6，ZCCHC8-ROS1，MYH9-ROS1等2,3。分子信息学研究发现ROS1重排激酶区域与ALK重排存在高度同源性，细胞试验表明，ROS1阳性肺癌细胞系对ALK激酶抑制剂可有反应。
多种已知ROS1融合蛋白
目前用于检测肺癌融合基因的常用方法主要有免疫组化、荧光原位杂交和聚合酶链式反应。但针对ROS1融合基因检测方式尚未统一。在临床实践中，明确ROS1基因表达是开展个体化靶向治疗的前提，如何有效准确的识别出ROS1融合基因阳性成为研究者们关注的焦点。
随着分子水平的基因检测技术平台不断发展和完善，基因检测手段有了革命性的变化。然而，漏检情况也时有发生。2018年发表在J Thorac Oncol杂志上的一篇研究分别采用3种常用的分子检测方法对ROS1重排/融合阳性标本进行评估，结果显示4，ROS1重排/融合可能发生漏检情况。该研究共纳入23例ROS1重排/融合阳性样本，每个样本采用至少2种检测方法进行检测，包括荧光原位杂交，DNA杂交捕获后行新一代测序（NGS）和RNA锚定多重聚合酶链反应后行NGS。结果显示，没有一种检测方法能100%检测到所有样本的ROS1重排/融合。FISH假阴性结果为2/20，以DNA为基础的NGS假阴性结果为4/18，以RNA为基础的NGS假阴性结果为3/19。这就提示临床医生，当从临床角度高度怀疑ROS1重排/融合结果为假阴性时，应采用不同方法重新分析以便做出准确判断，从而利于后续治疗方案的选择。
检测结果
克唑替尼是一种作用于ALK、MET、ROS1基因靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂。2016年，临床试验PROFILE 1001结果表明5，50例表达ROS1融合基因的NSCLC患者经过克唑替尼治疗后的客观缓解率（ORR）可达66%（95%Cl为0.51-0.79），2例达到CR。
2018年，我国广东省人民医院吴一龙教授团队开展的OO12-01研究在线发表于《美国临床肿瘤学杂志》，该研究纳入127例接受过三线及以上全身治疗的ROS1阳性晚期NSCLC东亚患者，结果显示6，克唑替尼治疗的独立影像学评估ORR 为71.7%，中位缓解持续时间为19.7个月，中位PFS为15.9个月。未发现克唑替尼新的安全性事件。这一临床研究的发表不仅再次确证了克唑替尼治疗ROS1阳性NSCLC患者的获益，同时也使ROS1阳性这一NSCLC新亚型得以确立。
此后召开的全球肿瘤领域国际会议中，研究者们也纷纷带来了克唑替尼在ROS1阳性NSCLC患者治疗中应用的新数据，为临床实践提供了更多的证据支持。此外，更多有关ROS1抑制剂的临床试验正在进行中。对NSCLC驱动基因进行深入研究可为靶向治疗提供理论依据，有望阐明NSCLC发生的分子机制并找到靶向治疗的最适人群，使治疗效果最大化。
参考文献：
1. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析. 中华肿瘤杂志,2019;41(1):19-28.
2. Davies KD, Doebele RC.Molecular pathways: ROS1 fusion proteins in cancer. Clin Cancer Res. 2013 Aug 1;19(15):4040-5.
3. Mutation profiling and treatment choosing of Chinese ROS1 positive advanced lung cancer patients. ASCO 2018.
4. Davies KD, Le AT, Sheren J,et al. Comparison of Molecular Testing Modalities for Detection of ROS1 Rearrangements in a Cohort of Positive Patient Samples. J Thorac Oncol. 2018 Oct;13(10):1474-1482.
5. Kazandjian D, Blumenthal GM, Luo L,et al.Benefit-Risk Summary of Crizotinib for the Treatment of Patients With ROS1 Alteration-Positive, Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. Oncologist. 2016 Aug;21(8):974-80.
6. Wu YL, Yang JC, Kim DW,et al. Phase II Study of Crizotinib in East Asian Patients With ROS1-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018.
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