昨天，Sermonix公司官宣lasofoxifene斩获美国FDA授予的快速通道认证，允许加速开发和审查lasofoxifene治疗ESR1突变的雌激素受体阳性（ER）HER2阴性的转移性乳腺癌患者，该药目前正参与治疗雌激素受体阳性（ER））HER2阴性的转移性乳腺癌患者的II期ELAINE临床研究。
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关于ESR1
雌激素受体包括雌激素受体α和雌激素受体β两种亚型，其中雌激素受体α蛋白由ESR1基因编码，与乳腺癌的发生、发展密切相关。ESR1的改变形式主要有扩增、重排和点突变，导致内分泌耐药的主要改变形式是点突变，ESR1基因的突变位点集中在雌激素受体的配体结合域，主要突变热点为短臂酪氨酸537丝氨酸 Y537S/天冬酰胺和短臂天冬氨酸538甘氨酸，D583G。ESR1突变在未接受过治疗的原发乳腺癌患者中十分少见，突变率仅为3%，但在晚期乳腺癌患者尤其是曾接受过芳香酶抑制药治疗的患者中ESR1突变比例升高，3期临床研究PALOMA3中，ESR1突变率在既往内分泌治疗进展的患者和曾接受过芳香酶抑制药治疗的患者中分别为25%和29%。SoFFA研究中，ESR1突变率在芳香酶抑制药治疗敏感的患者中约为39%。
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ER阳性HER2阴性乳腺癌
雌激素受体（ER）阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的70%，内分泌治疗是雌激素受体阳性乳腺癌患者经典的系统性治疗手段，药物主要包括选择性雌激素受体调节剂或选择性雌激素受体降解剂、芳香化酶抑制药等，其疗效却受到原发性耐药和继发性耐药的限制。ESR1突变引起的非配体依赖通路激活是AI内分泌耐药的重要原因。对于ER MBC患者，氟维司群单药或联合CDK4 / 6抑制剂（如Palbociclib，abemacinlib 和ribociclib）也已纳入一线治疗。氟维司群在ESR1突变后仍可降解ER，具有逆转AI耐药的潜力。另一方面，ESR1突变对肿瘤的转移也有影响。晚期乳腺癌在经过一定时间内分泌治疗后，可由起初局限于淋巴结的病灶扩大转移至肝、肺等脏器。
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关于Lasofoxifene
Lasofoxifene是目前在研的一种二代的非甾体选择性雌激素受体调节剂（Selective Estrogen Receptor Modulator，SERM），二代SERDs治疗更高效，且均为患者容易接受的口服剂型。该药物已显示出针对ER突变的活性。但是晚期ER患者更常见的内分泌耐药和ESR1突变目前针对这块的需求高度未达到满足。最近发现了Lasofoxifene在ESR1突变中的新活性，如果Lasofoxifene获得批准，可以在晚期ER乳腺癌的靶向精准医学治疗中发挥关键作用。初步研究表明，在ERα突变Y537S或D538G的模型中可有效减少内分泌耐药和肿瘤生长。此外，lasofoxifene比氟维司群更有效地抑制肝脏和肺转移的发展。lasofoxifene的临床前研究结果将在2019年ASCO年会上公布。根据摘要，lasofoxifene在异种移植模型中显示出比氟维司群更有效抑制转移的效果。此外，在对小鼠中使用palofociclib（Ibrance联合lasofoxifene或氟维司群的研究中，lasofoxifene联合palbociclib的组合显示出原发性肿瘤生长的更大减少。结果显示，lasofoxifene可破坏ER-αY537S配体结合结构域的活性构象。
摘要号1056：Lasofoxifene作为ER转移性乳腺癌的潜在治疗方法
首先在MCF-7细胞的导管内（MIND）异种移植模型中确定了lasofoxifene的最佳剂量，该模型可以表达活性ERa Y537S和D538G。随后，我们进行了与拉索昔芬（10mg / kg 5 /周SQ）/ palbociclib（100mg / kg灌胃，5 /周）或氟维司群（5mg /小鼠/周，SQ）/palbociclib的组合研究。
结果发现，单独的Lasofoxifene比氟维司群更有效地抑制MCF7 Y537S和D538G肿瘤向肺和肝脏的转移。两种组合都表现出抗肿瘤生长的活性，但 Lasofoxifene+ palbociclib比氟维司群+palbociclib更有效的减少原发肿瘤生长;。 Lasofoxifene +palbociclib在抑制肝脏转移方面比单独使用任何一种药物更有效，特别是氟维司群+palbociclib更有效减少肝脏和肺部的转移。结构研究表明，lasofoxifene有效地破坏了ERa Y537S配体结合结构域的活性构象。
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II期ELAINE临床研究
ELAINE研究是一项开放标签，随机，多中心的研究，招募了多达100例患有获得性ESR1突变的局部晚期或转移性ER阳性，HER2阴性乳腺癌的绝经后患者。评估口服lasofoxifene与肌肉注射氟维司群治疗局部晚期或转移性雌激素受体阳性（ER）/ HER2阴性且ESR1突变的绝经后乳腺癌患者。ESR1突变常见于在先前的内分泌治疗后进展的晚期ER阳性的乳腺癌患者，预后较差。可通过液体活检检测ESR1突变状态。符合条件的患者必须在新辅助或辅助治疗中接受过1次化疗方案，并且ECOG表现评分为0或1.该研究的主要终点是无进展生存期; 次要终点包括临床受益率，客观反应率，反应持续时间，反应时间，总体存活率和安全性。探索性分析还将探索从无肿瘤DNA中选择突变的存在，包括NF1和KRAS。
由于快速通道指定，Sermonix正在寻找未来新药申请的潜在突破和优先审查指定。“Lasofoxifene的快速通道指定突出了ER阳性/ HER2阴性且ESR1突变的晚期乳腺癌患者重大未满足的医疗需求希望Lasofoxifene能够更快地完成开发计划，如果成功，预估将改变目前ER阳性HER2阴性的乳腺癌患者的治疗策略。
参考文献：
1、Sermonix Receives FDA Fast Track Designation for Investigational Drug Lasofoxifene [news release]. Columbus, OH: Sermonix Pharmaceuticals LLC; May 28, 2019. https://bit.ly/2HH9Ofm?rel=0. Accessed May 28, 2019.
2、Laine M, Fanning SW, Greene M, et al. Lasofoxifene as a potential treatment for ER+ metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2019;37(suppl; abstr 1056).
3、https://sermonixpharma.com/sermonix-receives-fda-fast-track-designation-for-investigational-drug-lasofoxifene/
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