干细胞研究拨云见日，再生心脏，靠谱！| PNAS

成年哺乳动物心脏的再生能力极为有限，因为它不具有可以再生受损心肌的任何生理相关性的内源性干细胞，这促使科学家们不断探索新的细胞疗法来治疗这一疾病。

虽然对多种类型的细胞进行了超过15年的详尽研究，心脏修复的细胞疗法效果还是不尽人意。然而，科学家们仍坚持探索。

近日，来自美国西奈山伊坎医学院的研究人员报告，他们发现了一种胚胎来源的干细胞，可以让心肌梗死的成年小鼠再生健康心肌细胞。该研究成果于5月20日发表在《美国科学院院刊》上[1]。

 图片来源：PNAS

早在2012年，该研究团队就证实了混合的胎盘干细胞能够再生怀孕小鼠受损心脏[2]，该成果在当时心脏病学界引起了轰动。在此基础上，他们继续探索并提出了一个假设，即胎盘中的尾型同源框转录因子2（Caudal-type homeobox-2, Cdx2）细胞可能是一种新型心脏再生细胞。

Cdx2是一种肠特异性的核转录因子，是尾型同源框基因家族中的一员，主要表达在哺乳动物中，不仅控制着胚胎细胞的发育和分化，而且在成人组织的分化和增殖调控中起着重要作用。

为了证实上述假设，科学家们用增强型绿色荧光蛋白（eGFP）对胎儿源性Cdx2细胞进行了特异性标记，然后从妊娠末期小鼠胎盘中分离和研究这些细胞，并检测它们在体外和在心肌梗塞（myocardial infarction , MI）小鼠模型体内的心脏分化情况。

在体外实验中，研究者们发现，克隆增殖的Cdx2细胞能分化为自发搏动的心肌细胞和血管细胞，这不仅表明该细胞具有多向分化潜能，也意味着心肌梗死后心脏功能恢复具有更广泛的意义。

自发搏动的克隆增殖Cdx2-eGFP细胞实时成像。来源：PNAS

为了验证Cdx2干细胞在体内的心脏再生能力，研究人员在三组雄性小鼠中诱导MI，并通过静脉注射的方式，使第一组小鼠接受来自妊娠末期小鼠胎盘的Cdx2干细胞处理，第二组小鼠接受不表达Cdx2的胎盘干细胞处理，第三组小鼠作为对照接受盐水处理，然后，利用核磁共振成像技术来确定小鼠的心脏反应。

他们观察到，Cdx2干细胞处理组中的每只小鼠在心脏健康组织方面都有明显的改善和再生。3个月后，干细胞直接迁移到心脏损伤部位，并形成新的心肌细胞和血管，而另外两组的小鼠发生心力衰竭，且它们的心脏并未出现再生的迹象。

图片来源：PNAS

考虑到使用胎盘干细胞/祖细胞进行再生治疗需要它们表现出良好的免疫调节特性，研究者们对Cdx2干细胞的免疫转录组进行了分析。有趣的是，他们发现，这种细胞中引发免疫反应所需的标志物表达量低，而且有独特的蛋白质来促进它们的免疫调节。这表明Cdx2干细胞进入母体后能够躲过免疫监视。

此外，在对Cdx2干细胞的全细胞蛋白质组进行了分析后，研究者发现，它们除了具有胚胎干细胞（embryonic stem cells，ESCs）的所有蛋白，还具有其他的蛋白，这使得它们能够直接迁移到损伤部位，这是ESCs无法做到的事情。

“这些特性对于我们已经开始实施的人类干细胞治疗策略的开发至关重要，因为这可能是一种有希望的治疗方法，”领导该研究的Hina W. Chaudhry博士解释道，“我们已经能够从足月的人类胎盘中分离出Cdx2干细胞，而且胎盘通常在胎儿出生后就被认为是可丢弃的无用之物，相对没有获取细胞来源的伦理学担忧，因此，我们能够为心脏设计出一种比过去更好的干细胞治疗方法。”

总结来说，通过该实验，科学家们证实了来自胎盘的Cdx2干细胞用于心脏修复是极具潜力和希望的。该研究为新型同种异体干细胞再生心脏奠定了基础。

值得期待的是，除了利用来自胎盘的Cdx2干细胞探索心脏再生修复之外，美国西奈山伊坎医学院的心血管研究所还在研发基于诱导多能干细胞(iPSC)技术的人源心肌细胞再生。由于心脏细胞或组织并不像人体的其他组织可自我再生，因此将体外再生的心脏细胞进行移植治疗的方法被认为是具有修复心脏功能的另一种潜在方法之一。

在这一领域，华盛顿大学心血管病理学家Charles Murry去年曾取得一项重要突破，其课题组利用iPSC技术将体外再生的心脏细胞注射到心衰的灵长类动物（猴子）体内，有效恢复了猴子的心脏功能。相关成果发表在Nature Biotechnology 杂志上[3]。

国内方面，由美国西奈山伊坎医学院归国的王嘉显博士创办了南京艾尔普再生医学科技有限公司，该团队目前正在研发基于iPSC技术的心脏再生技术，以用于开发治疗终末期心衰的细胞制品。

无论是Cdx2干细胞还是基于iPSC技术的人源心肌细胞再生的研究，都将为心脏病患者带来新的希望和生机。

小结

领域：心血管&干细胞

杂志：PNAS

亮点：

1）美国西奈山伊坎医学院的研究人员发现，来自胎盘的Cdx2干细胞能让心肌梗死的小鼠得到心肌修复。该研究为新型同种异体干细胞再生心脏奠定了基础。

2） Cdx2干细胞不仅能自然迁移到受伤的母体心脏，分化为自发搏动的心肌细胞和血管细胞，显著改善心脏功能，还具有逃避免疫监视的能力，这对细胞疗法至关重要。

3）基于iPSC技术的人源心肌细胞再生技术也取得了良好的实验效果。这些新型细胞疗法或将为心脏病患者带来福音。

相关论文：

[1] Sangeetha Vadakke-Madathil el al., Multipotent fetal-derived Cdx2 cells from placenta regenerate the heart. PNAS (2019).

[2] Kara R.J. et al. Fetalcells traffic to injured maternal myocardium and undergo cardiac differentiation. Circulation Research (2012).  

[3] Yen-Wen Liu et al. Human embryonic stem cell–derived cardiomyocytes restore function in infarcted hearts of non-human primates. Nature Biotechnology (2018).

参考资料：

1# Researchers discover placental stem cells thatcan regenerate heart after heart attack.

2# Mount Sinai researchers isolate placental cells that regenerate damaged hearts in mice.