ASCO | DDR 通路的「机遇与挑战」

我们需要以 PARP 抑制剂单药的成功为基础，寻找不同肿瘤和不同分子亚型中，现有适应证之外的机会。

——专题主席，德州大学 MD 安德森癌症中心 Timothy A. Yap 博士

DNA损伤反应（DNA damage response，DDR）防御机制是维护基因组稳定性的重要途径，DDR缺陷可导致包括肿瘤在内的多种疾病的发生，DDR通路已经成为抗肿瘤药物靶点，其中最突出的药物就是PARP抑制剂。

该领域充满前途，但这些年来缺乏切实的进展。5 月 31 日，ASCO 举行了教育专题——「DDR：DNA 损伤革命」。

治疗现状

（英国北方癌症中心 Elizabeth R. Plummer 博士）

PARP 家族具有 17 个成员，但只有 PARP-1 和 PARP-2 可以被 DNA 断裂活化并对其进行修复。在活跃分裂的癌症细胞中阻断 PARP 可以导致 DNA 的双链断裂，如果存在 BRCA1/2 突变之类的缺陷，双链断裂就无法修复，因而对于 PARP 抑制剂单药敏感。

已经有超过 10 种 PARP 抑制剂进行了临床研究，其中 4 种获批。

高级别浆液性卵巢癌患者对铂类为基础的治疗反应后，推荐使用 PARP 抑制剂维持治疗。SOLO1 研究也表明 BRCA 突变肿瘤中，无论一线铂类化疗后反应如何，奥拉帕尼维持治疗都有获益。
发表于 2018 年的 OlympiAD 和 EMBRACA 研究表明，在 BRCA 突变转移性乳腺癌中，奥拉帕尼和 talazoparib 与单药化疗相比都具有 PFS 优势，但是优势仅有 3 个月，而且缺乏 OS 优势。
PARP 抑制剂最有前途的方向可能是前列腺癌，特别是 BRCA 或其他 DDR 突变的肿瘤。TRITON2 和 TOPARP 研究已经显示了 rucaparib 和奥拉帕尼的活性。
此外，奥拉帕尼在 BRCA 突变的转移性胰腺癌患者中的 III 期研究也会在 ASCO 全体会议中公布。

合理联合

（德州大学 MD 安德森癌症中心 Timothy A. Yap 博士）

联合治疗的最大困难在于毒性的重叠，为减小毒性会导致治疗剂量不足。但是，不是所有 BRCA1/2 突变的患者都对有反应，而且耐药也几乎无法避免，因此依旧需要合理的联合。

早期研究中化疗药是联合研究的基础，现在则更多集中于 VEGFR 抑制剂，包括 ATR 抑制剂在内的 DDR 特异性药物等靶向药物，以及免疫药物 PD-1/PD-L1 抑制剂。

mTOR 抑制剂，PI3K 抑制剂等分子靶向药物可以通过诱导 HR 正常肿瘤的 HRD 表型，创造出一种「化学 BRCA 状态」。联合西地尼布和奥拉帕尼，司美替尼和奥拉帕尼，alpelisib 和奥拉帕尼，以及阿比特龙和奥拉帕尼的研究都在进行中。

理论上说，联合 PARP 抑制剂和其他 DDR 通路靶向药物，特别是 ATR 抑制剂也是一种合理策略。PARP 抑制剂导致 DNA 加合物增加，进而阻碍复制叉的形成；修复这种阻碍的复制叉需要 ATR，因而联合抑制可以导致 DNA 损伤和细胞死亡增加。

一项在多种肿瘤患者中联合 ATR 抑制剂 AZD6738 和奥拉帕尼的 I 期研究显现出了良好结果，但反应的患者都具有 BRCA 相关肿瘤，疗效是否药物协同导致还需要进一步研究。

而 PARP 抑制剂和免疫检查点抑制剂的联合似乎也并不是全无道理。PARP 抑制导致的 DNA 损伤使得新抗原表达增加，意味着检查点抑制剂可能有效。

但是我们也要看到联合的毒性问题。似乎只有 PD-1/PD-L1 联合具有不重叠毒性。克服毒性的策略包括更好的支持方法，药物假期，和创造性的药物使用时机，并需要更好的试验设计，在设计新药时提前考虑到药物毒性。

其他新药

（美国约翰霍普金斯大学悉尼金梅尔综合癌症中心 Nilofer S. Azad 博士）

以 ATR，WEE1，CHK1/2 等为靶点的新型 DNA 损伤反应调节剂的研究也在进行。但由于药物毒性和患者选择问题，所有这些药物都困在了早期研究阶段。

最近出现了一些有希望的结果。

一项 II 期研究发现一种 CHK1/2 抑制剂 prexasertib 在 BRCA 野生型复发高级别浆液性卵巢癌中具有良好活性，28 名患者中 8 名有反应，但 4 级中性粒细胞减少发生率很高。

此外，包括以 POLE 通路， MTHFD2 蛋白为靶点的药物正在开发中。前路漫漫，却也充满希望。需要继续研究如何策略性联合这些药物以达到低毒高效。

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编辑：decie | 责任编辑：王弘

投稿：decie@qq.com

题图：ASCO annual 2019

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