由中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授牵头的一项多癌种、多中心、开放标签、II期临床研究（NCT02915432）在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上被以壁报的形式公布了胃癌（GC）部分研究成果，本次汇报旨在评估肿瘤PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）作为肿瘤标志物对晚期胃癌患者抗PD-1抗体单药免疫治疗疗效的预测价值，结果显示，接受特瑞普利单抗治疗的晚期胃癌患者中， TMB较高（TMB ≥12个/Mb）患者比TMB较低患者更具有显著的总生存获益。相比之下，PD-L1阳性和阴性患者无显著生存差异，提示TMB有望作为预测晚期胃癌患者免疫治疗的预后指标。
Part.1
我国是胃癌大国，每年全世界范围内近一半的新发胃癌病例都在中国，而近一半的中国胃癌患者在确诊时已到晚期。既往研究显示，使用抗PD-1抗体治疗对部分胃癌患者有效。然而目前缺乏有效的标志物，能够帮助预测抗PD-1抗体免疫治疗的效果。同时，在接受免疫治疗的某些肿瘤类型中， TMB与客观缓解率（ORR）及无进展生存率（PFS）的提高有关。
因此，研究者针对该项研究中晚期胃癌队列进行分析，旨在评估特瑞普利单抗治疗晚期胃癌患者的安全性和有效性，并评价肿瘤PD-L1表达和TMB等生物标志物对疗效的预测价值。
研究纳入既往系统治疗失败的胃癌患者，接受3 mg/kg特瑞普利单抗静脉注射，每两周一次，直至出现疾病进展或无法耐受的毒副作用，或自愿退出试验。
Part.2
2016年12月28日~2017年9月26日，18家研究中心共纳入58例晚期胃癌患者。其中，77%的患者曾接受过二线及以上系统治疗。患者中位年龄59.5岁（范围：52.0~66.0岁），17例（29.3%）肝转移患者，8例（13.8%）患者肿瘤PD-L1表达阳性。
Part.3
客观缓解率（ORR）12.1%
疾病控制率（DCR）39.7%
截止2018年10月31日，41例患者接受了至少1次治疗后评估，具体评估结果见图1。
▼ 图1.靶病灶体积自基线的变化及随时间变化
同时，在ITT人群中（n=58），7例患者部分缓解（PR），16例患者疾病稳定(SD)，客观缓解率（ORR）为12.1%，疾病控制率（DCR）为39.7%。中位至缓解时间为1.8个月，中位缓解持续时间为9.4个月，3例患者分别在第11、12.2及17.4个月时仍持续缓解。
高TMB亚组患者总生存期达14.6个月
共54例患者的肿瘤PD-L1表达状态及TMB检测结果纳入亚组分析。以最高20%的TMB值，即每百万DNA碱基不低于12个突变（TMB ≥12个/Mb）作为TMB高低分界。
在7例获得缓解的患者中，有6例为PD-L1表达阳性或高TMB（TMB ≥12个/Mb）状态。（图1A）
PD-L1表达阳性患者的ORR达37.5%，高TMB(TMB ≥12个/Mb)患者的ORR达33.3%（图2）。
▼ 图2.不同PD-L1表达或TMB状态患者的客观缓解率（ORR）
相比低TMB亚组，高TMB亚组（TMB ≥12个/Mb）患者的OS明显延长 [14.6 vs 4.0月；HR = 0.48 (95% CI 0.24 ~0.96), p = 0.038]（图3D）
▼ 图3. 不同PD-L1表达或TMB状态患者的生存期
4例EBV阳性患者中，1例患者获得部分缓解，2例患者疾病稳定，1例患者疾病进展。其中获得部分缓解的患者PD-L1表达阳性，其余3例患者PD-L1表达阴性。（图1）
安全性
截至2018年10月31日，共45例（77.6%）患者出现治疗相关不良事件（TRAE）。其中，≥3级不良事件的发生率为22.4%。2例患者出现治疗相关性死亡（死因分别为血小板减少症和间质性肺病）。
此外，有11例（18.9%）患者出现免疫相关不良事件，包括7例甲状腺功能减退、3例间质性肺病和4例血小板减少症。
特瑞普利单抗治疗在化疗后进展的难治性晚期胃癌患者中显示出颇有前景的抗肿瘤作用，可以作为系统治疗失败后的挽救治疗方案。
以PD-L1表达阳性或高TMB（TMB ≥12个/Mb）为综合指标可最大程度地找到可能从特瑞普利单抗治疗中获益的晚期胃癌人群。
高TMB可能是预测特瑞普利单抗单药治疗胃癌患者总体生存的分子标记物。
以上内容及图表来自于ASCO壁报：
#ASCO19 POSTER 4021
摘要阅读
特瑞普利单抗（商品名：拓益，英文名：Toripalimab Injection）是君实生物自主研发的抗PD-1单抗，于2018年12月17日获批上市，用于治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。
目前，特瑞普利单抗在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、三阴乳腺癌、非小细胞肺癌、肝癌、肾细胞癌、食管鳞癌、头颈部鳞癌、淋巴瘤、神经内分泌瘤等多种疾病领域仍有多项注册临床研究在积极开展中。
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