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【ASCO 2019】答“胰”解惑:胰腺癌、胆管癌重要壁报荟萃

     第55届美国临床肿瘤学会(ASCO®)年会于当地时间5月31日在美国芝加哥盛大开幕。本次年会展出了众多胰腺癌、胆管癌诊疗相关重要研究,本文聚焦大会胰腺癌、胆管癌领域进展,将重要壁报汇总如下。


一、FOLFIRINOX新辅助治疗与吉西他滨辅助治疗在胰腺癌中的比较

背景:

      胰腺癌是世界第四大致死性肿瘤,预计2030年将位居第二。基于是否可切除,非转移性胰腺癌患者分为三类:1)可切除2)可能切除3)局部进展。根据目前NCCN和ASCO的指南推荐,患者处于可切除状态且无显著升高的CA-19-9、大的原位肿瘤、局部大淋巴结或极其疼痛,应在吉西他滨+卡培他滨或FOLFIRIN OX(5-FU、亚叶酸、奥沙利铂和伊立替康)治疗后直接手术。辅助治疗的作用仍不清楚,但边缘阳性切除尤应考虑采用辅助治疗。FOLFIRINOX是目前可能切除或局部进展化疗的优选新辅助治疗方案。临床研究持续关注可切除肿瘤患者是否应接受术前化疗。我们比较了改良FOLFIRINOX(mFOLFIRINOX)新辅助治疗与吉西他滨辅助治疗(adj-gem)对行切除手术的胰腺癌患者的临床转归与病理标志。

方法:

      本研究回顾性入组了2006年至2017年俄亥俄州立大学患者。虽然认为接受吉西他滨辅助治疗的患者可以通过手术切除,但机构肿瘤委员会小组规定,接受neo-mFOLFIRINOX治疗的患者分为可切除性(BR)或不可切除性(UR)胰腺癌患者。111例患者接受了adj-gem(平均周期为5.5),52例患者接受了neo-mFOLFIRINOX治疗(平均周期为3.5)。采用Kaplan-Meier模型法计算各自生存率,并用Cox回归及log-rank检验进行了分析。

结果:

      中位随访时间为21.3个月时,neo-mFOLFIRINOX组和adj-gem 组的中位OS分别为 35.4个月和21.8个月(HR 0.56,95% CI,0.37-0.84,p = 0.005)。neo-mFOLFIRINOX组和吉西他滨辅助治疗组的3年OS率分别为46%和 22%(p = 0.001)。neo-mFOLFIRINOX组和adj-gem组的中位无疾病生存期(DFS)分别为18.6个月和12.0个月(HR 0.63,95%CI,0.43-0.93,p = 0.022)。neo-mFOLFIRINOX组和adj-gem组的3年DFS率分别为17%和11%(p = 0.02)。在手术病理标本复查时,与adj-gem组相比,neo-mFOLFIRINOX组具有较低的肿瘤等级、神经浸润和淋巴管浸润率、病理T分期、病理N分期和较少的阳性淋巴结数量,差异具有统计学意义(p < 0.05)。neo-mFOLFIRINOX组中R0切除率比adj-gem组高,但差异无统计学意义(51.9%与40.4,p = 0.2)。两组之间的平均年龄和体能状态相似。

结论:

      在本机构,BR和UR胰腺癌患者接受neo-mFOLFIRINOX并行切除手术后,与直接接受手术和吉西他滨辅助治疗的患者相比,OS、DFS延长,病理指标更优。但这些发现需要通过FOLFIRINOX新辅助治疗与辅助治疗的随机临床试验比较来验证。

二、二线改良FOLFIRI联合PARP抑制剂ABT-888(维利帕尼)(NSC-737664)与FOLFIRI治疗转移性胰腺癌(mPC)比较的随机II期研究:SWOG S1513

背景:

      PC有多种DNA修复缺陷,包括BRCA1/2基因和其他同源重组(HR)基因如FANC,ATM,ATR。PARP抑制剂(PARPi)促进喜树碱的DNA断裂作用,与伊立替康有协同抗肿瘤作用。PARPi在具有BRCA1/2突变的mPC患者中具有活性。FOLFIRI/ ABT-888I期研究已经显示了其安全性和初步有效性。

方法:

      患者纳入标准:既往未接受过伊立替康或PARPi治疗的患者;转移性疾病的一线治疗;白蛋白结合型紫杉醇治疗/吉西他滨治疗局部肿瘤且疾病进展≤3个月,治疗前能够并同意进行活检;ECOG PS 0-1,ANC ≥ 1500 ,Hb ≥9,Plt ≥100K,Tbili≤1.5xULN。143例患者随机(1:1)分配至FOLFIRI组(D1-3 Q14D)和维利帕尼+mFOLFIRI组(维利帕尼200mg PO BID D1-7 Q14D +m FOLFIRI-无 5-FU,D3-5 Q14D)。主要终点为两组患者的总生存期(OS)。次要终点为安全性、PFS、ORR。转化医学终点:生殖细胞和体细胞BRCA1/2突变(整合)、DNA修复基因BROCA-HR 、LOH评分(探索性)。

结果:

      2016年9月至2017年12月累计入组123例患者,其中119例患者合格,108例可评估,106例评估了其安全性,106例有应答。未经基因筛选的患者接受FOLFIRI方案治疗添加维利帕尼时,毒性增加且未提高OS和PFS。22/107(20%)mPC患者存在HRD,其中生殖细胞11%、体细胞9%;存在HRD的患者接受FOLFIRI±维利帕尼治疗提高了OS、PFS和ORR/SD;关于BRCA突变或其他HRD患者接受PARPi添加至FOLFIRI方案是否提高OS,由于患者数量少无法得出确定性结论。以上结果支持研究纳入基于伊立替康化疗方案有HRD的mPC患者。

      HRD Groups1+2+3的OS结果显示维利帕尼+mFOLFIRI组和 FOLFIRI组无显著性差异(7.4 mos vs 9.4 mos,P=0.26)。

      总体人群:维利帕尼+mFOLFIRI组和 FOLFIRI组OS结果无显著性差异(5.3 mos vs 6.5 mos,HR 0.78,95%CI 0.52-1.15,P=0.21);ORR为 9% vs 10%,SD为 23% vs 40%;PFS结果也无显著性差异(2.1 mos vs 2.9mos,HR 0.72,95%CI 0.49-1.05,P=0.085)。


聚焦白蛋白紫杉醇的重要研究

一、白蛋白结合型紫杉醇联合S-1作为晚期或转移性胆管腺癌的一线治疗:II期研究

背景:

      吉西他滨联合顺铂或S-1可作为晚期或转移性胆管腺癌的一线治疗。亚洲多项Ⅲ期研究发现,与吉西他滨联合顺铂治疗相比,吉西他滨联合S-1的治疗并不占优势。白蛋白结合型紫杉醇联合S-1对胰腺癌的治疗是有效的,且具有良好的耐受性。

方法:

      经病理证实的晚期或转移性胆管腺癌(胆囊癌、肝内胆管癌ICC、肝外胆管癌ECC)患者接受白蛋白结合型紫杉醇联合 S-1(d1和d8,120 mg/m2白蛋白结合型紫杉醇;d1-14,S-1 80-120mg/d;q21d)治疗。6个周期后,达到PR或SD(RECIST 1.1)的患者接受联合治疗或S-1单药维持治疗。主要终点为ORR。次要终点为PFS,OS和安全性。本研究采用Simon二阶段设计。

结果:

      2016年3月至2018年9月,共招募54例患者,其中男性27例(50%)。中位年龄为58岁(34-73岁)。截至2018年12月31日,中位治疗周期为4个周期(1-6个周期)。ICC患者33例,ECC患者5例,胆囊癌患者13例,所有患者的ECOG评分为0-1。对51例患者进行了疗效评价:

      PR 14(27.5%),SD 22(DCR=PR+SD:70.6%),PD 15(29.4%)。中位PFS为6个月,中位OS为13.2个月。不同部位的肿瘤缓解率不同:胆囊癌53.8%(7/13),ICC 18.2%(6/33),ECC 20%(1/5)。常见的3/4级AE包括:白细胞减少症17(31.5%)、高胆红素血症5(9.3%)、粘膜炎4(7.4%)、神经毒性2(3.7%)、腹泻2(3.7%)、呕吐1(1.9%)、疲乏1(1.9%)、血小板减少症1(1.9%)、ALT升高1(1.9%)。

结论:

      白蛋白结合型紫杉醇联合S-1作为晚期或转移性胆管腺癌(尤其针对胆囊癌,ORR 53.8%)的一线治疗是有效的,且具有良好的耐受性。此方案尚需进一步探索。临床试验信息:NCT03830606。


二、NEONAX试验:白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨作为新辅助加辅助方案,对比仅作为辅助方案治疗可切除胰腺癌的II期研究(AIO-PAK-0313)—安全性中期分析

背景:

      胰腺癌(PDAC)即使经过手术切除治疗,生存率仍然很低。围手术期治疗可改善多种实体肿瘤患者的预后。由于可切除PDAC的围手术期治疗数据有限,因此,新辅助治疗是否会导致围手术期发病率或死亡率的增加而影响后续手术仍存在争议。

方法:

      NEONAX是一项随机II期研究(计划入组166例患者),在围手术期用吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇治疗原发性可切除PDAC患者(A组:术前2个周期和术后4个周期,B组:6个周期的辅助治疗)。主要终点是入组后18个月的DFS。次要终点是3年OS率和DFS 率、新辅助治疗期间的疾病进展、R0/R1切除率和QoL。

 

结果:

      2015年3月,在德国的26个PDAC手术中心启动了NEONAX。数据代表了前48例患者的安全性中期分析(IA)。分别将25例和23例患者随机分配至A组和B 组。患者的中位年龄为66岁(男女比例分别为56.3%和43.8%,ECOG 0比例为85.4%)。在A组的25例患者中,20例患者(80%)接受了手术,而在B组23例患者中,21例患者(91.3%)接受了前期手术。

      A组和B组术后并发症的发生率分别为45%和42.9%。(胰瘘:A组和B组分别为15%和9.5%,感染:A组和B组分别为10%和9.5%)。

      术后60天,所有行切除手术的患者均存活。围手术期治疗组有60%至少发生1起NCI-CTCAE 3级不良事件(AE),辅助治疗组则为39.1%。最常见的AE包括中性粒细胞减少症(16.7%)、疲乏(10.4%)和感染(10.4%)。

结论:

      围手术期组NCICTCAE 3级事件数量增加,但在可管理范围内,不会导致围手术期或术后死亡率增加。围手术期组有8%的患者在术中检测到转移灶,因此未行切除手术,但术前经影像学检查未发现转移灶。因此,无法确定这些转移灶发生在新辅助治疗之前或期间。总之,NEONAX试验首次中期分析显示,该方案在可切除PDAC患者围手术期治疗中的应用具有安全性。临床试验信息:NCT02047513。


三、Relacorilant(RELA)联合白蛋白结合型紫杉醇(NP):在胰腺导管腺癌(PDAC)和卵巢癌(OvCA)患者中的安全性和活性

背景:

      几种实体肿瘤包括胰腺癌、卵巢癌和三阴性乳腺癌中糖皮质激素(GC)表达上调,PDCA异种移植体中GC通过上皮间质转化、TGFβ诱导和吉西他滨抵抗来介导肿瘤进展。卵巢癌患者中位PFS较低与GC高表达有关。GC介导的糖皮质激素受体(GR)通路活化抑制了吉西他滨和顺铂所致的PDCA异植体和细胞系死亡,以及吉西他滨和卡铂所致的卵巢癌细胞系死亡。RELA(原名CORT125134,Corcept Therapeutics)是一种强效选择性GR调节因子,它可以选择性的抑制细胞中的GR而不影响雄激素或雌激素受体。胰腺癌在体研究中,RELA可恢复胰腺癌MIA PaCa-2异植体模型对紫杉醇的敏感性。卵巢癌在体研究中,GC存在的情况下,RELA可恢复OVCAR-5细胞系对吉西他滨、紫杉醇和奥沙利铂的敏感性。使用卡铂进行评价时,该效应呈现剂量依赖性。在临床前实体瘤模型中,RELA与紫杉醇联用可降低CTR,并能增强对肿瘤生长的抑制作用。

方法:

      在ECOG状态为0-1、骨髓功能正常、既往接受过三线细胞毒治疗的晚期实体瘤患者中,给予RELA(100、150 或 200 mg)+ NP(60、80 或 100 mg/m2)治疗。每日一次的连续(CON)或间歇性(INT)(给予NP的前一天、当天和之后)给予RELA一次。每周给予一次NP,持续3周,28天为一个周期。

      允许既往接受过NP的治疗。

结果:

      已入组72例患者[平均年龄为60 岁(18-81岁),评价治疗线数为3次,既往紫杉烷(TXN)治疗患者比例为54/72(75%)]。61例患者接受了1剂RELA。治疗时最常见的≥3级的不良事件为中性粒细胞减少、腹痛、贫血、低钠血症、低磷血症和呕吐。连续给药后3级AE比例为10%,包括:中性粒细胞减少症(6/43,14%);INT:中性粒细胞减少症(6/18,33%)、贫血(2/18,11%)和粘膜炎(2/18,11%)。在随后队列中,必须给予预防性G-CSF。建议的II期剂量为:RELA100 mg-CON/150 mg-INT + NP 80 mg/m2(由于RELA会抑制CYP3A4,因此其暴露量与NP 100mg/m2相似)。疾病控制(DC)。在5/27例(19%)PDAC患者中,观察到24周时:3例患者出现2起SD(27-50周时)。PDCA三线治疗的历史有效率为0%,卵巢癌三线治疗的历史有效率<15%。3例患者在既往TXN治疗期间,肿瘤出现进展,但仍获益,达到疾病进展时间(TTP)比既往TXN长 1.9-3.6倍。4/13 例(31%)OvCA患者出现了DC。24周时出现1起CR、1 起PR、2起SD(33-54 + 周)。1 例患者的TTP比既往TXN长 4.4倍。另外还观察到3起PR:腺泡胰腺癌,TTP31 周(比既往TXN长 4.4倍);外阴SCC HPV +,TTP为55周(比既往TXN长3.9倍);胆管癌,DC 29 + 周。

      GR调节基因参与了炎症、凋亡和免疫功能。疾病被有效控制的患者中GR调节基因的表达明显被抑制。GR调节基因的改变与白蛋白结合型紫杉醇的暴露量无相关性。

结论:

      RELA 对PDCA患者、卵巢癌患者以及其它实体瘤患者的临床疗效显著,能够增强白蛋白结合型紫杉醇的效果和抑制GC控制基因。患者疾病进展期比之前紫杉烷治疗时要多几倍,在疾病有效控制的患者中观察到了GR特异的药物PD,说明RELA对疾病控制有效。肿瘤晚期患者和既往接受治疗的患者中均有不良反应事件报道。通过预防性使用粒细胞集落刺激因子可以控制中性粒细胞减少症。计划在OvCA(NCT03776812)、PDAC和其他研究中进行进一步评估RELA的疗效。临床试验信息:NCT02762981。


四、PanCO:磷-32(P-32;Oncosil)微粒联合FOLFIRINOX或吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇(GNP)化疗治疗不可切除性局部晚期胰腺癌(LAPC)患者的开放标签、单臂初探性研究

背景:

      局部晚期胰腺癌(LAPC)占所有胰腺癌表现的30%~40%,中位生存期为6-10个月。目前,LAPC标准治疗仅限于化疗或化放疗。P-32微粒是一种近距离放射治疗设备,将预定剂量的P-32通过超声内窥镜(EUS)引导植入胰腺肿瘤。本文报告了联合化疗的初步研究结果。

方法:

      合格患者接受GNP或FOLFIRINOX治疗。并在第4周或第5周植入P-32。根据肿瘤体积计算P-32的剂量,吸收剂量为100 Gy。采用EUS和轫致辐射SPECT/CT成像评估P-32混悬液的扩散模式。安全性数据按照CTCAE v4.0版进行分级。按照RECIST1.1版评估疗效,每8周进行一次CT扫描,基线和第12周时进行FDG(脱氧葡萄糖)-PET扫描。

结果:

      共入组50例患者(意向治疗人群ITT),其中42例植入该设备(符合方案人群(PP))。10例接受FOLFIRINOX治疗,40例接受GNP治疗。中位年龄为65岁,其中男性28例,PS均为0/1。共报告1070起不良事件(ITT);其中153起(见于80%的患者)≥3级。血液学不良事件(39,46%)和胃肠道不良事件(30,34%)是最常见的AE(≥3级)。未报告与设备或放疗相关的严重毒性。第16周时PP的局部疾病控制率为90%(95% CI:77-97%),第24周时为71.4%(95% CI:55-84%)。总缓解率(ORR)为 31%。中位肿瘤体积从基线到第16周和第24周的变化分别为-38%(+89%至-90%)和-27.5%(+139%至-79%)。中位总生存期为16个月,12个月生存率为64%。

结论:

      PanCo研究表明:P-32植入联合化疗方案获得可接受的局部肿瘤控制,并有降级切除治疗的可能性;通过EUS引导的P-32植入治疗LAPC患者可行,且联合一线化疗的安全性是可接受的;初步估计中位总生存期16个月。临床试验信息:NCT03003078


五、PRIMUS-002:一项探讨2种新辅助化疗方案(FOLFOX-A与AG)治疗可切除和可能切除的胰腺导管腺癌(PDAC)的Umbrella II期试验,聚焦生物标志物和液体活检方法的发展

背景:

      在英国,2010年约8463例患者诊断为胰腺癌其中7901例 死亡。5年总生存仍极低,约5%。即使在可手术切除接受新辅助化疗的患者,中位生存期仅约28个月。鉴于此,对于新辅助化疗治疗局部胰腺癌(可切除和可能切除)的关注越来越多。目前临床最佳治疗方案和手术前放化疗的额外获益尚不明确的。

      由于难以招募,目前可切除和可能切除的胰腺癌无法对上腹部手术和新辅助化疗进行随机化处理,因此该方面仍鲜有完整的研究。高达1/3的患者在新辅助治疗中发生进展,目前临床上仍无法预测反应者和无反应者。本研究关注生物标志物和液体活检方法的发展以试图检出反应者。

      目前含铂的联合方案在PC治疗中能带来生存获益。研究表明,一些称为 “例外的反应者”的晚期胰腺癌患者可存活3年甚至5年以上,存在BRCA1/2和其他范可尼贫血基因缺陷的肿瘤表现出具有DNA损伤修复反应(DDR)缺陷,这赋予了铂等DNA损伤剂的敏感性。通过确定含铂方案反应者的亚组人群,我们有望改善该部分人群的临床转归,另外可筛选出后续可使用PARP、ART和WEE1抑制剂的人群。

方法:

      PRIMUS-002研究是一项综合的、开放标签、非随机、II期临床试验,比较2种新辅助化疗方案(FOLFOX-A与AG)在综合转化过程中的疗效和毒性,将入组Precision-Panc主方案中登记的患者。本研究旨在检测接受FOLFOX-A方案的患者反应性的潜在的DNA损伤缺陷生物标志物,同时招募接受AG方案的患者。若该研究的I期研究单独采用前瞻性安全性评估探索新辅助化疗后的术后死亡率,若证明安全性,II期试验将添加采用传统剂量的CRT (3600 cGy 15 fractions)联合卡培他滨。持续监测手术死亡率,若不可接受则转为仅使用新辅助化疗方案。安全性评估包括所有患者。

PRIMUS-002研究方案


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来自:生物_医药_科研  > 2019ASCO
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