KEYNOTE-189研究是帕博利珠单抗联合化疗用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的首个III期研究，基于该研究结果，我国国家药品监督管理局（NMPA）批准帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗药物用于一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移NSCLC。
众所周知，KEYNOTE-189研究设计允许对照组患者在疾病进展后交叉用药，在本次ASCO年会上，KEYNOTE189研究首次公布了二线治疗后的PFS2数据（摘要号9013），该研究结果目前已全文发表于《临床肿瘤学杂志》（JCO）。
对此，中国医学论坛报记者在美国ASCO现场特别采访了中山大学附属肿瘤医院张兰军教授，邀请其就帕博利珠单抗联合化疗治疗晚期NSCLC的PFS2数据更新、免疫治疗未来在肺癌的应用前景等问题发表了看法及观点。
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在KEYNOTE-189研究（NCT02578680）中，与化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗转移性非鳞状NSCLC可显著改善患者的OS和PFS，且安全性可控。无论PD-L1 TPS如何，患者均可从中获益。随着随访时间的延长，此次将更新OS数据并将首次公布PFS2数据。
符合条件的患者按2：1的比例，随机分配接受帕博利珠单抗（n=410）或安慰剂（n = 206）+培美曲塞和卡铂或顺铂4周期治疗，随后可接受最长35周期的帕博利珠单抗或安慰剂治疗以及培美曲塞维持治疗。化疗组患者疾病进展后，可交叉至帕博利珠单抗组接受治疗。收集研究后患者接受的抗癌治疗情况及患者结局。PFS2定义为患者从随机分组到2线治疗后疾病进展（根据研究者评判）或死亡的时间，以先发生者为准。数据截止日期为2018年9月21日。
随访18.7个月时，帕博利珠单抗联合化疗组较安慰剂联合化疗组的OS更长（中位OS为22.0个月对10.7个月；HR 0.56，95% CI 0.45-0.70，P<0.00001），PFS更长（HR 0.48，95% CI 0.40-0.58，P<0.00001）。不同PD-L1 TPS组的OS获益见表。帕博利珠单抗联合化疗组中有45%的患者接受了2线或以上治疗，安慰剂联合化疗组有59%的患者接受了2线或以上治疗（其中54%为免疫治疗）。一线接受帕博利珠单抗联合化疗患者的PFS2较安慰剂联合化疗组更长（中位PFS2为17.0个月对9.0个月；HR 0.49，95% CI 0.40-0.59，P<0.00001），不同TPS间无显著差异（表）。
表. 不同PD-L1 TPS组获益情况
尽管安慰剂联合化疗组中有54%的患者随后接受了免疫治疗，但无论PD-L1 TPS如何，一线帕博利珠单抗联合培美曲塞/铂类治疗在转移性非鳞状NSCLC中持续表现出显著的OS获益。帕博利珠单抗联合化疗组的中位OS、PFS及PFS2约为安慰剂联合化疗组的一倍。上述数据表明，无论PD-L1表达情况如何，帕博利珠单抗应作为转移性NSCLC患者一线治疗的一部分。
张兰军教授：截至目前，KEYNOTE-189研究数据已更新三次，前两次数据更新分别于2018年美国癌症研究学会（AACR）年会和2019年AACR年会公布，今年ASCO年会上则公布了第三次数据更新。从研究数据来看，1年OS数据及2年OS数据都令人欣喜。从亚组分析中，我们可以发现无论PD-L1 TPS≥50%、PD-L1 TPS 1%-49%还是PD-L1 TPS＜1%，患者均可从帕博利珠单抗联合化疗中取得生存获益。
张兰军教授：KEYNOTE-189研究在本次会议上还首次更新了PFS2数据。PFS2指的是从患者随机分组到二线治疗后疾病进展或患者死亡的时间。在KEYNOTE-189研究中，根据研究设计，安慰剂联合化疗组患者在一线治疗进展后可交叉至帕博利珠单抗联合化疗组继续接受二线治疗，从数据结果来看，患者接受二线帕博利珠单抗联合化疗治疗后也获得了生存获益。从整体数据而言，帕博利珠单抗联合化疗在一线、二线治疗中均可使患者获益。此外，PFS2数据的存在也彰显了后线维持治疗的重要性。
张兰军教授：从OS生存获益角度而言，PD-L1高表达患者的获益最佳。Hazard ratio是风险比，研究数据显示PD-L1 TPS≥50%组以及PD-L1 TPS＜1%组OS的HR值相近。但实际从KEYNOTE-001结果来看，PD-L1高表达患者接受帕博利珠单抗治疗的OS获益几乎达到PD-L1低表达患者的2倍。那为何会出现这两组患者OS数据的HR数值相近的情况呢，这其中很大一部分原因可能与化疗联用相关，在帕博利珠单抗与化疗联用的情况下，化疗产生的作用是否会影响HR目前尚不清楚，这仍有待进一步研究探索。但总体而言，我们认为与单纯化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗会给患者带来更大获益。
张兰军教授：2018年可以说是中国免疫治疗元年，目前，我国已有多个PD-1单抗免疫治疗药物上市。在肺癌治疗领域，从晚期肺癌到可接受手术的早期肺癌，PD-1单抗在肺癌治疗中不断前移。如果说，前几年免疫治疗是冉冉上升的“新星”，那么目前，免疫治疗已经成为了肿瘤治疗中的“主角”。
在今年的ASCO会议上，免疫治疗取得了丰硕成果。我们知道，细胞毒性药物治疗针对的是肿瘤细胞，其在杀灭肿瘤细胞的同时也会杀灭人体正常细胞，产生的不良反应较为严重。而靶向治疗则是针对驱动基因，通过抑制细胞通路传导，从而造成肿瘤死亡，但就目前现状而言，仅少数患者驱动基因突变阳性，驱动基因阴性患者占多数。那么对于这部分驱动基因阴性患者，近年来免疫治疗的发展让我们看到了新曙光。
与细胞毒性药物和靶向药物不同，免疫治疗针对的是人体免疫系统，其通过调动人体免疫系统，从而发挥杀灭肿瘤的作用。相对于晚期肿瘤患者而言，外科可手术患者的T细胞数量更多、整体免疫功能更佳，如果在这部分患者中合理使用免疫检查点抑制剂，或许其带来的拖尾效应将优于局部晚期或经过多线治疗后使用免疫治疗的患者。
既往化疗需要评估患者的体力状态，个人认为免疫治疗则需要评估患者的免疫功能是否良好。所以说，对于外科可手术的、免疫功能尚佳的肺癌患者，免疫治疗具有广阔的应用前景。欣然看到，目前已有多项研究聚焦于免疫治疗在术前新辅助、术后辅助治疗领域，期待这些研究获得良好结果，从而进一步指导临床实践。
① 2018AACR年会上首次公布KEYNOTE-189研究结果，并在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。结果表明帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类（试验组）较安慰剂+培美曲塞+铂类（对照组）显著延长患者无进展生存期（PFS）及总生存期（OS），无论PD-L1表达情况如何。
② 2019年AACR年会上，KEYNOTE-189基线合并肝或脑转移患者预后的回顾性评估分析更新，结果显示，无论患者基线时是否合并肝转移或脑转移，患者的PFS及OS均显著获益。
③ 2019年ASCO年会上，KEYNOTE189研究二线治疗后的PFS2数据首次公布。
美国ASCO现场采编 | 刘芊
编辑 | 刘茜
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