微管具有聚合和解聚的动力学特性，微管靶向药是非常成功的一类化疗药，因其可靶向微管动力学，干扰重要的细胞功能，包括有丝分裂、细胞信号传导、细胞内转运和血管生成。微管靶向药物已被证明对许多癌症类型有效。 微管靶向药物主要有： 1.抑制微管蛋白聚合的微管蛋白解聚剂（destabilizing agents）； 2.促进微管蛋白聚合的微管蛋白聚合剂（stabilizing agents）。 此外还有微管/激酶双重抑制剂。 微管蛋白聚合剂包括紫杉烷类、埃博霉素类和Laulimalide结合位点药物。 紫杉烷是一类典型的细胞毒药物，具有高效广谱的抗肿瘤活性。目前已获批上市的此类药物有紫杉醇(包括紫杉醇白蛋白、紫杉醇脂质体等)、多西他赛和卡巴他赛。 经典紫杉烷类药物如紫杉醇和多西他赛等均存在某些问题，如天然/获得性肿瘤耐药、难以进入神经系统、药物本身的毒副作用较大和口服生物利用度低等。因此一些新型的半合成紫杉烷类药物不断涌现。 Tesetaxel(DJ-927)最初由日本第一三共开发，为口服半合成紫杉烷，后转让给Genta。与其他紫杉烷相比，该药生物利用度高，溶解度高（因此不需要增溶剂，如聚乙氧基化蓖麻油），半衰期长，血药浓度变化很小。由于tesetaxel不被胃肠道p-糖蛋白泵出，因此不需要静脉注射，且对p-gp介导的多药耐药肿瘤细胞的活性强于紫杉醇和多西他赛。 Tesetaxel结构
目前已针对复发性晚期NSCLC、晚期胃癌、转移性结肠癌、转移性乳腺癌开展了多个Ⅱ期临床试验（口服给药，每3周1次）。
在单药、一线治疗HER2阴性转移性乳腺癌患者的Ⅱ期临床中tesetaxel表现出显著的单药抗肿瘤活性，确认缓解率为45%（n=38），mDoR10.9个月，mPFS5.4个月。中性粒细胞减少是最常见的≥3级事件，剂量未递增的人群(27人)发生率25%，但伴发热的情况很少见。与低剂量卡培他滨联用治疗转移性乳腺癌的Ⅲ期临床正在进行中。
埃博霉素，又名埃坡霉素，是由纤维堆囊菌产生的大环内酯类结构的抗肿瘤化合物。埃博霉素的抗肿瘤作用机理、药效团与紫杉醇相似，但对紫杉醇耐药或者不敏感的肿瘤细胞的活性更好。
与紫杉醇相比，埃博霉素有着以下几个优点:
天然的埃博霉素活性比紫杉醇强 10 到1000倍；
水溶性比紫杉醇更好；
结构相对简单，易合成得到；
对易产生抗药性的癌细胞也具有高活性。
有多个埃博霉素类似物开展了临床试验，包括BMS公司的伊沙匹隆（美国上市）和KOS-1584、诺华公司的天然产物埃博霉素B（EPO906）和拜耳公司的全合成ZK-EPO等，但除伊沙匹隆外，其他药物临床试验情况都不太顺利。
2007年，美国FDA批准伊沙匹隆单用或联合卡培他滨治疗对蒽环类、紫杉烷类、卡培他滨耐药的转移性乳腺癌。
优替德隆由北京华昊中天生物开发，为基因工程埃博霉素类似物。2018年3月，CDE受理了优替德隆注射液的新药上市申请，6月公示纳入优先审评。
多中心III期临床(n=405)验证了优替德隆(d1-d5静滴)联合卡培他滨(d1-d14口服)，卡培他滨单药对照，用于既往使用过蒽环类和紫杉烷类药物治疗的晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。
主要研究终点指标PFS显著延长(8.57vs. 4.11月,95% CI 0.36-0.58, p<0.0001)，次要终点ORR(45.6%vs. 23.7%, p<0.0001)和OS(21.3vs. 15.9月,95% CI0.52-0.87，p=0.0024）显著改善。安全性良好，外周神经毒性是唯一相关的3级不良事件，发生率约25％，外周神经毒性可控和可逆。
Laulimalide是一种具有细胞毒活性的海洋天然产物，具有促进微管蛋白聚合的作用。目前laulimalide还未进入临床。
微管蛋白解聚剂包括2类：长春花生物碱结合位点药物、秋水仙碱结合位点药物。
临床应用的主要长春花生物碱包括：长春花碱、长春新碱和半合成衍生物长春瑞滨、长春地辛及长春氟宁。后两种药物仅在欧洲获准使用，而其他药物则在美国获得FDA的批准。
进入临床阶段的秋水仙碱位点结合药物包括：Angiofene公司的ZD6126(秋水仙碱类似物)、雅培的ABT-751(口服磺酰胺类微管蛋白解聚剂)、ImmunePharma公司的verubulin，这些药物临床开发情况不太顺利。
Bionomics公司开发的BNC105是天然产物风车子抑素的结构修饰物，作用于秋水仙碱结合位点，为血管阻断剂。BNC105P为其前药。
BNC105具有较宽的治疗窗和较高的选择性，对AML细胞系的体外活性强于获FDA快速通道认定的OXi4503。
磷酸酯前药BNC-105P在晚期实体瘤患者中进行的Ⅰ期临床试验(每周1次，注射给药)显示，其可降低患者外周血单核细胞聚合微管蛋白总量，降解为BNC-105的半衰期为0.13h，给药约0.5h血浆中的药物可达到有效剂量，耐受性良好。
目前该药已经进入Ⅱ期临床试验，与纳武单抗联用治疗转移性结直肠癌。
微管靶向药物最大的问题在于其剂量限制性毒性和耐药性。
许多激酶抑制剂也被证明可以调节微管并影响其功能。这些双重抑制剂通过它们的多种作用机制，能显著增强癌细胞的凋亡，并能强烈克服癌细胞对单一机制药物的耐药性，显示出明显改善的治疗效果。此外，大量的微管/激酶双重抑制剂对正常细胞的毒性显著降低，最大耐受剂量显著增加。但此类药物绝大多数目前仍处于临床前或更早阶段。
Athenex公司开发的KX2-361是一种Src激酶/微管双重抑制剂。动物口服30mg/kg(qid)可实现30%肿瘤的长期(>100d)完全缓解，而对照组动物在25天内存活率为0%。
KX2-361是一个罕见的例子，因其作为小分子抗肿瘤化合物可完全穿透大脑。该化合物有三重MOA：抑制Src激酶和微管聚合，还在小鼠胶质母细胞瘤(GBM)同源模型中参与免疫反应，可进一步增强其疗效并实现长期存活。再加上其口服生物利用度高(小鼠20mg/kg，40%)、脑穿透性强(脑/血浆AUC比值为1.16,表明脑组织暴露程度至少与外周组织相同)，使该药物在治疗GBM和其他CNS恶性肿瘤方面有很好的应用前景。
针对难治性恶性肿瘤的Ⅰ期临床已完成。
备注：TMZ(替莫唑胺)
参考：
NMPA/CDE；
药融数据，PharnexDatamonitor；
FDA/EMA；
相关公司公开披露。
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