免疫治疗早在2015年就已获得美国FDA批准用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）适应证，近些年已在临床得到了广泛应用。基于“好药早用”的理念，各大免疫检查点抑制剂已开始了在早期肺癌术后辅助或中晚期肺癌术前新辅助治疗的探索。纳武利尤单抗（Nivolumab）等免疫检查点抑制剂在可手术NSCLC新辅助治疗领域进行了探索性研究，NEOSTAR、NADIM、CA209-159研究和LCMC3研究, 作为早期和局部晚期肺癌免疫治疗新辅助研究的几个代表，掀起了人们对于探索免疫治疗时机的讨论热潮。正在进行中的2019 ASCO，以上几个研究分别在口头汇报和壁报讨论环节做了更新分析。【肿瘤资讯】现场采访了四川大学华西医院周清华教授，点评免疫检查点抑制剂单药或联合免疫治疗用于新辅助多项研究ASCO最新数据，带领大家深入探索免疫新辅助治疗在早期和局部晚期肺癌应用的疗效和前景。我们一睹为快！
4个主要早期和局部晚期肺癌免疫新辅助治疗研究
ASCO现场专家点评访谈
Q1: 2019ASCO免疫新辅助治疗热点梳理
周清华教授：今年的ASCO会议上几个代表性的免疫新辅助治疗的研究结果均有更新，包括NEOSTAR研究，NADIM研究，CA209-159研究以及LCMC3 研究。总体而言，这几项研究的结果让临床对于免疫新辅助治疗充满了期待。
NEOSTAR研究此次数据更新为口头汇报（摘要8504），对比新辅助Nivo与Nivo+Ip在可切除的NSCLC患者中的疗效。此次更新的数据分析截至时间为2019年5月8日，研究共筛查了53例患者，44例患者符合纳入治疗标准进行了分析（23例Nivo单药；21例Nivo 3+Ipi 1双免疫），64%男性，59%腺癌。结果显示MPR率25% （Nivo单药 vs. Nivo+Ipi双免疫：17% vs. 33%），其中8例（18%）患者达到PCR （Nivo单药 vs. Nivo+Ipi双免疫：2例（9%） vs. 6（29%））。且Nivo+Ipi双免疫治疗组达到了预设试验效力边界。影像学缓解率（RESICT）的ORR率 (CR+PR)达到 20%(9/44)，（Nivo单药 vs. Nivo+Ipi双免疫：22% vs.19%）, 且ORR率与MPR率呈正相关（P<0.001）。研究中未发现不可接受的毒性或围手术期发病率/死亡率增加。从研究结果我们可以看出，Nivo+Ipi双免疫联合的患者疗效优于Nivo免疫单药。
LCMC3研究是一项多中心、单臂II期临床研究，旨在IB-IIIB可切除人群中探究Atezolizumab（阿特珠单抗）新辅助治疗的安全性和疗效，首要研究终点为MPR。此次口头汇报了中期分析（摘要8503）。主要疗效观察数据纳入了77例患者，安全性数据分析纳入了101例患者，MPR为19% (15/77, 95% CI 11%～30%)，pCR为5% (4/77)， 其中46%的患者为IIIA/B期NSCLC患者，目前研究仍在进行中。
NADIM研究
NADIM研究是首个在IIIA期NSCLC患者中探究免疫联合化疗疗效的多中心临床研究, 主要观察纳武利尤单抗联合紫杉醇+卡铂新辅助/辅助治疗可切除III期NSCLC患者的疗效和安全性。继2018 WCLC之后，此次ASCO会议上数据再次更新（摘要8509）。研究共入组了46例患者，41例患者最终接受了手术治疗, MPR再次刷新达85.36% （35例），pCR达71.4%（25例），且未有患者因出现PD或安全性问题在术前退出研究。 病理学缓解率（RECIST），PR达到72%（33例），CR为6.5％（3例），41例进行了手术的患者90％采取的是肺叶切除术，10％为肺切除术），并且所有肿瘤都被认为是可切除的（R0 100％），93%的患者新辅助免疫联合化疗后降期。
CA209-159 研究是免疫治疗在NSCLC新辅助治疗领域开展最早的研究，纳入的患者均为可切除I-III期NSCLC患者，主要观察纳武利尤单抗单药新辅助治疗的可行性与安全性。今年ASCO会议上也以Poster的形式更新了数据（摘要8524）。
研究在约翰霍夫金斯和MSKCC两个中心入组22例患者，20例接受手术治疗，且为R0切除。目前中位随访时间为34.6个月，尚未达到中位无复发生存期（RFS）和总生存期。20例接受手术治疗的患者中15患者维持无病生存状态， Kaplan-Meier分析预估24个月RFS率为70%；相比于治疗无应答人群，ctDNA清除和外周血T细胞扩增可能作为治疗应答和监测复发的潜在预测标志物。其长期随访安全性数据再次证实了纳武利尤单抗用于可切除NSCLC新辅助治疗的可行性与安全性。该数据是相当乐观的, 期待研究结果的进一步公布。
综上所述，今年ASCO几个免疫新辅助研究数据都进一步明确了免疫治疗能够给肺癌早期和局部晚期患者带来获益，期待免疫治疗在早期，尤其是局部晚期可手术肺癌患者的早期临床应用，为患者带来更多的生存获益。
Q2: 早期和局部晚期肺癌免疫治疗时机以及免疫新辅助对治疗的影响
周清华教授：免疫治疗改变了晚期NSCLC的治疗模式，在中国也已经获得了肺癌一线和二线适应症，延长了患者的生存期。同时，越来越多的观点认为免疫治疗越早用，获益越大。肺癌患者，尤其是局部晚期肺癌患者在接受手术、放化疗后，仍有一部分患者会出现复发转移。传统的围手术期化疗仅可改善5%的NSCLC 5年OS率。因此，越来越多的免疫新辅助和辅助研究探索，已经将免疫治疗提到了部分早期（IB期）和局部晚期（IIIA和IIIB期）肺癌治疗中。正如刚提到的数据都达到了前所未有的病理缓解和影像学缓解，进一步增加了免疫治疗越早使用，获益越大的信心。
关于免疫治疗是否会影响手术时机，其实在几个研究中也都有提及。CA209-159 研究是术前接受1~2周期的纳武利尤单抗Q2W治疗； NEOSTAR研究是术前接受3个周期的纳武利尤单抗Q2W治疗; NADIM是术前接受3个周期的纳武利尤单抗Q3W治疗，同时在最后一次免疫治疗后的第三周或第四周进行手术。其结果都显示免疫新辅助最短需延迟手术1个多月，而最晚需2个多月的时间，目前数据显示不会影响手术的时机。
尽管新辅助免疫单药或联合治疗疗效相当令人乐观，有望改变肺癌的传统治疗模式，但是目前这些多为II期、单臂的研究。此外，对于局部晚期病人如果应用术前新辅助免疫治疗联合新辅助化疗，将会使许多不适合外科手术治疗的病人，通过术前新辅助免疫联合新辅助化疗获得肿瘤降期，并获得外科手术治疗的机会，从而极大地提高肺癌的治愈率和长期生存率。我们期待未来还有更多临床研究能够进一步证实相关结论，并最终造福于肺癌患者。
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