对于HER2阳性早期乳腺癌，术后曲妥珠单抗辅助治疗可以显著改善患者的无病生存结局。不过，标准治疗持续时间需要12个月，较短的治疗持续时间可能提供相似效果，同时减少毒性和成本。意大利Short-HER研究和国际SOLD研究对9周、美国E2198研究对12周、英国PERSEPHONE研究和法国PHARE研究和希腊HORG研究对6个月，与标准12个月的曲妥珠单抗治疗进行了比较，其中5项研究全部或部分由政府资助。
2019年6月6日，国际四大医学期刊之一、英国《柳叶刀》正刊在线发表美国洛杉矶加利福尼亚大学大卫·格芬医学院萨拉·赫维茨的述评，对同期发表的英国PERSEPHONE研究和法国PHARE研究进行了分析。
法国3期研究PHARE入组患者超过3300例。2012年，独立数据监测委员会根据中位随访3.5年结果进行计划外分析，其中无病生存事件394例，根据预设非劣效临界值1.15，未表明曲妥珠单抗治疗6个月非劣效（风险比：1.28，95%置信区间：1.05～1.56，P=0.29）。本期《柳叶刀》发表的PHARE最终结果，中位随访7.5年，确认无病生存事件704例，根据预设非劣效临界值1.15，仍未证实曲妥珠单抗治疗6个月非劣效（校正后风险比：1.08，95%置信区间：0.93～1.25，P=0.39）。
英国3期研究PERSEPHONE入组患者超过4000例，中位随访为5.4年，发生无病生存事件512例，发现治疗6个月、12个月的4年无病生存率分别为89.4%、89.8%（95%置信区间：87.9～90.7、88.3～91.1；风险比：1.07，90%置信区间：0.93～1.24）。根据预设非劣效临界值小于3%（风险比1.32），该结局符合非劣效。
虽然这两项研究的风险比和置信区间十分接近，但是其中一项被解读为满足非劣效，而另一项则否，这完全由于临界值的设定。正如PHARE研究作者所述，虽然目前已有关于选择非劣效临界值的指导原则，但是关于可接受的等效临界值，尤其对于浸润癌获得缓解的情况，仍然相当主观，因此仍然存在争议。
当试图对设计相似研究的矛盾结果进行解读时，毫无疑问可以参考亚组分析以寻求答案。当然，这种做法可能得出不恰当的结论。对于PERSEPHONE研究，非蒽环类药物治疗、化疗和曲妥珠单抗治疗同时进行、雌激素受体阴性有利于治疗12个月。PHARE研究初步结果还表明雌激素受体阴性有利于治疗12个月，可使与PERSEPHONE相反，化疗和曲妥珠单抗治疗先后进行的患者对治疗12个月获益较多。不过，PHARE研究最终分析发现，初步分析的上述异质性完全消失，突显了亚组解读时需要谨慎以及长期随访的重要性。对于雌激素受体阳性患者，更长的随访时间可能尤其重要，因为无疾病生存事件可能较晚发生。
考虑两项研究的风险比时，需要注意与曲妥珠单抗治疗6个月与12个月相比，获益可能性较小。毫无疑问，曲妥珠单抗治疗持续时间较短可能适用于某些风险较低、而无获益减少之虞的患者。也就是说，改善曲妥珠单抗辅助治疗效果与毒性指数的可能方法是无蒽环类方案，其有症状心肌病的风险大约为0.5%。虽然PHARE和PERSEPHONE的入组患者预后特征都相当好，但是90%的患者接受了蒽环类治疗，从而增加了心脏毒性风险。
对于无蒽环类药物方案，PERSEPHONE和PHARE均未充分解决曲妥珠单抗治疗时间较短的非劣效性或安全性，这就引出了一个问题：当曲妥珠单抗辅助治疗风险如此之低时，评估短期曲妥珠单抗＋无蒽环类药物方案的研究是否值得？正如PHARE研究作者所言：如果不考虑与曲妥珠单抗辅助治疗相关的任何安全性，那么通过缩短治疗持续时间以节省成本的药物经济学模型，似乎可以成为支持缩短治疗持续时间的标准”。
将来，对于PERSEPHONE研究数据的随访确实至关重要。此外，对于所有评估曲妥珠单抗治疗持续时间的长期随访研究进行荟萃分析将提供重要证据。对于非蒽环类药物治疗方案越来越普及的时代，我们为选择辅助疗法对患者进行风险分层的能力有所提高，减少曲妥珠单抗治疗持续时间的可能获益仍待明确。
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Lancet. 2019 Jun 6. [Epub ahead of print]
Is the duration of adjuvant trastuzumab debate still clinically relevant?
Sara A Hurvitz.
David Geffen School of Medicine at University of California, Los Angeles, CA, USA.
DOI: 10.1016/S0140-6736(19)30946-8
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