上海交通大学医学院附属仁济医院乳腺外科行政副主任
上海医药卫生青年联合会第二届委员会委员
上海交通大学医学院附属仁济医院青年联合会副会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员、翻译小组成员
JCO中文版-乳腺肿瘤专刊青年编委
Breast Cancer Res & Treat等杂志同行评审
上海医师志愿者联盟首席医疗专家，东航空中医疗专家
HER2阳性乳腺癌治疗进展
HER2一直是乳腺癌研究的重点，这次大会上抗HER2治疗的相关研究也有很多，主要可以分为两个方面。
HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的升阶或降阶
2019年ASCO大会报道了KRISTINE研究。KRISTINE研究最早于2018年《柳叶刀·肿瘤》（The Lancet Oncology）杂志上发表了前期结果，前期结果显示新辅助化疗联合抗HER2双靶较单纯的双靶治疗显著改善乳腺癌患者的pCR率。2019年ASCO，KRISTINE研究报告了中位随访37个月的更新结果，我们可以发现，新辅助化疗联合抗HER2双靶对于pCR的改善仍继续保持，而且无事件生存（EFS）的获益也更为显著。因此，对于HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗，抗HER2靶向治疗固然非常重要，但是从目前的结果来看新辅助化疗亦不可或缺，而且可以说新辅助化疗仍然起到一个中流砥柱的作用。另外，既往发表在2017年《肿瘤学年鉴》（Annual of Oncology）杂志上的WSG-ADAPT研究以及NeoSphere研究都可以发现新辅助化疗联合抗HER2双靶可较单纯的双靶治疗显著改善HER2阳性患者的pCR。
但是另一方面，虽然有大部分研究均提示化疗在HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗中不可或缺，但是今年有另外一个瑞典的PREDIX研究却得出了不同的结论。PREDIX研究旨在探索多西他赛联合曲妥珠单抗/帕妥珠单抗对比T-DM1新辅助治疗HER2阳性乳腺癌患者的疗效，结果发现两组的pCR率并无明显差异，而且在激素受体阳性或者激素受体阴性患者中两组的pCR率差异亦无统计学意义。这和之前的KRISTINE研究、NeoSphere研究以及ADAPT研究结果均有一定程度的相悖。
针对这一现象，我分析有两个方面的原因。其一，不同试验的入组患者、研究流程等可能存在一定差异。比如PREDIX研究的入组患者临床分期比例是否与其他研究有所不同，又比如PREDIX研究中允许两组患者交叉换药，且其中的曲妥珠单抗采用皮下注射剂型。这些因素是否会在一定程度上影响乳腺癌患者的疗效尚未可知。其二，今年ASCO大会上也公布了瘤内HER2异质性等分子指标表达特点也可能在一定程度上影响抗HER2新辅助治疗的疗效。当然目前的分析只是停留在假设层面，仍有待后续相关结果的公布及探索性分析的开展，或许才能得出一个相对比较中肯或者合理的解释。以上是有关HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗的升阶或降阶治疗问题。
HER2阳性乳腺癌解救治疗的新药博弈
比如SOPHIA研究主要是对比化疗联合margetuximab对比化疗联合曲妥珠单抗在HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效。根据目前公布的摘要可以发现，margetuximab这一新的抗HER2治疗药物与曲妥珠单抗相比在疗效方面有很大程度的改善。margetuximab主要是针对Fc段进行优化，可以增加其与效应细胞结合的亲和力，更好地发挥ADCC作用，从而可更大程度地改善HER2阳性乳腺癌患者的预后。我们也期待margetuximab这一抗HER2新药后续开展的临床试验结果。除了国外的抗HER2新药以外，国内自主研发的抗HER2药物吡咯替尼也在今年的ASCO大会上有一项临床试验PHENIX进行口头报告。该研究由江泽飞教授作为主要研究者，探索吡咯替尼联合卡培他滨对比安慰剂联合卡培他滨解救治疗HER2阳性转移性乳腺癌的疗效。研究发现吡咯替尼组可较安慰剂组显著改善PFS，吡咯替尼组和安慰剂组的中位PFS分别为11.1个月和4.1个月，两组的PFS绝对获益可达7个月。因此，随着新的抗HER2药物的出现，HER2阳性乳腺癌的疗效会得到更大程度的改善。
激素受体阳性乳腺癌辅助内分泌治疗进展
2019年ASCO大会公布的GIM4研究是探究激素受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗是五年以后继续延长好，还是在五年戛然而止好。在GIM4研究中，激素受体阳性乳腺癌患者在接受两到三年三苯氧胺治疗后，随机分为三到两年的来曲唑治疗或者五年的来曲唑治疗。根据早期公布的摘要可以发现序贯五年来曲唑治疗可以较三到两年的来曲唑治疗进一步改善激素受体阳性乳腺癌的预后。其实在去年的圣安东尼奥乳腺癌大会上也公布了一些后续强化内分泌治疗相关研究结果，比方说EBCTCG的meta分析以及AERAS研究。其实综合现有的研究结果提示，对于激素受体阳性乳腺癌，后续强化内分泌治疗可能更为重要。
但是这里有两个问题需要注意：其一，需要筛选出哪些患者可能从后续强化内分泌治疗中获益。其实在今年ASCO大会上也有类似研究报道，比方针对既往aTTom研究开展的Trans-aTTom试验。该试验主要是通过Breast Cancer Index即BCI指数的H/I比值来探究哪些患者可以从后续强化内分泌治疗中获益。结果发现，H/I比值较高的患者是更易从后续强化内分泌治疗中获益，而H/I比值较低的患者则无法获益。因此，有必要探索更多的分子生物学指标来更好地筛选出一些能够从后续强化内分泌治疗中获益的患者，从而更好的平衡患者获益/风险比。其二，在NSABP B-42研究中，通过亚组分析森林图，我们可以发现骨密度T分值≤-2.0的患者更易从后续强化内分泌治疗中获益。当然这里并不是说明有骨质疏松的患者更应推荐后续强化内分泌治疗，而是在这个研究中允许患者采用唑来膦酸治疗。这一现象启示我们，是否不同研究中不同组别使用唑来膦酸的比例不同，可能也会在一定程度上影响患者后续强化内分泌治疗的获益。其实我们从既往的ABCSG 12研究可以发现，唑来膦酸治疗在辅助治疗中可能兼具预防骨相关事件以及治疗乳腺癌的双重作用。而GIM4研究中，虽然两组患者的骨质疏松比例存在明显差异，但是两组的骨折发生率则并无显著差异，这也在一定程度上提示出不同组别唑来膦酸的应用可能一方面预防骨相关事件，另一方面也发挥治疗乳腺癌的效果。因此，在临床实践中，我们是否无需考虑患者有无骨质疏松等高危因素，对辅助内分泌治疗尤其是后续强化内分泌治疗的患者早期联合唑来膦酸治疗，这仍有待于更多数据积累。
三阴性乳腺癌治疗进展
在2018年欧洲肿瘤内科学年会（ESMO）与圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上已经公布了IMpassion 130临床研究结果，即atezolizumab在晚期三阴性乳腺癌患者中疗效显著。今年ASCO大会主要对该研究进行了OS数据更新，和去年圣安东尼奥乳腺大会上公布的结果完全一致。因此，在三阴性乳腺癌治疗中，PD-1或者PD-L1抗体也会引起更多关注。
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