我们知道，基因检测可以检测出驱动肿瘤发生发展的主要突变，针对这些突变进行靶向治疗。有一些基因如EGFR、ALK、HER2，不仅是主要的驱动基因，还有针对基因靶点的药物，有的已经研发出好几代药物。但是有一些基因，比如KRAS基因，恶名昭彰，是我们不想看到的，因为看到这个基因，也就经常意味着患者可能对常用的TKI类药物耐药，更容易复发转移，进展快，携带KRAS致病突变的患者生存期更短。
KRAS突变不仅对靶向药物耐药，还会造成对化疗药物治疗效果的下降。2016年12月的《cell》杂志一篇文章指出，细胞在化学刺激下，会产生一种颗粒，把自身遗传信息保护起来，这是一种细胞的自保机制。而当患者接受化疗药物奥沙利铂（作用机制是破坏细胞DNA）治疗后，携带KRAS突变的患者体内癌细胞制造的应激颗粒，比不携带这种突变的细胞多6倍，造成奥沙利铂疗效下降。
KRAS基因是RAS基因家族成员，参与很多癌症的发病过程，是最常见的原癌基因之一，主要致病性突变在2号外显子第12、13和61号氨基酸编码子上，这些地方的突变会导致RAS基因过分激活，促进细胞向恶性肿瘤转化。 KRAS基因在很多肿瘤都会出现，如肺癌约10%，肠癌40%，胰腺癌80%，子宫内膜癌22%。
从上图我们可以看到，KRAS基因位于EGFR信号通路的下游，这就意味着，KRAS激活突变会导致针对EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物耐药，而这类药物如厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔单抗等是治疗非小细胞肺癌、肠癌最常用的靶向药物，KRAS激活后，对这些药物存在原发耐药。
KRAS突变产生的异常KRAS蛋白，一度被认为是“无法打中的靶点”。原因在于无特征、近乎球形的空间结构，“光滑”得让靶向药无处落脚。
即使困难，也要迎难而上。科学家发现了KRAS蛋白表面上有一个点，并以此为突破口，研制了靶向KRAS基因突变的新药——AMG 510。
美国临床肿瘤学会年会-ASCO上，安进公司公布了一个代号为AMG510的抗癌新药的临床数据，针对的正是具有KRAS突变的晚期癌症患者。从公布的临床数据上看，很有希望成为首个针对KRAS基因的靶向药物：
该项开放标签I期研究入组了35例既往接受过至少2线治疗的KRASG12C突变患者，包括14例非小细胞肺癌患者，19例结直肠癌患者，2例其他类型肿瘤患者，按照给药剂量分为4个队列，分别给予AMG 510 每日1次180， 360， 720， 960mg。研究的主要终点是安全性，次要终点包括药动学、客观应答率（每6周评估1次）、应答持续时间、无进展生存期。
在29例可评估疗效的患者中（包括10例NSCLC及19例CRC），总体ORR（客观有效率）为17.24%，DCR（疾病控制率）为79.31%，并且疗效持续长久。
在10例NSCLC患者中，有5例患者肿瘤缩小（PR），4例患者病情停止进展（SD），这意味着AMG 510在非小细胞肺癌组患者中的客观缓解率（ORR）达到50%，疾病控制率（DCR）90%。
在非小细胞肺癌常见驱动基因中，EGFR、ALK、ROS1、MET等都一一被攻克，唯有KRAS基因尚无靶向药物，AMG510的出现，填补了这个空白。我们也将继续关注后续的临床试验结果，希望510能够顺利上市。
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