2019年ASCO年会上，PACIFIC研究3年随访结果公布，在不可切除Ⅲ期NSCLC患者中，同步放化疗后给予PD-L1抑制剂Durvalumab（简称“I”药）巩固治疗，3年OS率达到57%，为这部分患者带来治疗的新希望。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院的王燕教授，就Ⅲ期非小细胞肺癌免疫治疗的热点问题进行专访。
中国医学科学院肿瘤医院内科
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）第二届理事
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会候任主任委员
北京肿瘤防治研究会转化医学肺癌分委会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员
中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会常委
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会常委
中国老年学学会肿瘤专业委员会肺癌分会常委
《中国肺癌杂志》和《英国医学杂志中文版》编委
【肿瘤资讯】：PACIFIC研究是近年来III期NSCLC领域的重大进展，您如何看待这项研究？
王燕教授： PACIFIC研究是里程碑式的研究，有人形容它对肿瘤治疗的影响有如海啸一般。PACIFIC研究主要是针对不可切除Ⅲ期患者，经同步放化疗或诱导化疗+同步放化疗后，对于未出现疾病进展的患者，随机分为2组，一组给予PD-L1抑制剂Durvalumab巩固治疗，另一组给予安慰剂观察治疗。2018年WCLC会议上，PACIFIC研究更新的数据显示，Durvalumab组的中位PFS达到17.2个月，对照组为5.6个月，同时显示OS也有延长。根据此更新结果，NCCN指南2019年第1版将Durvalumab的推荐由2A类推荐提升到Ⅰ类推荐。2019年ASCO年会上，PACIFIC研究3年随访数据公布，Durvalumab组的中位OS仍未达到，3年OS率高达57%。免疫治疗可能具有长尾效应的特点，同时长尾效应可能使患者在2～3年时，达到生存概率相对稳定的状态。过往的研究显示，纳武利尤单抗二线治疗取得了长生存，2年的生存率达到17%，后续5年生存率为16%，也就是说这之间的3年内，死亡事件并没有显著增加。所以对于PACIFIC研究，当3年生存率达到57%时，更期望其5年生存率与57%相差不远。从NCCN指南来看，基于PACIFIC研究的治疗模式，Durvalumab巩固治疗作为1类推荐，其地位相当稳固。这也是十几年来第一次在III期非小细胞肺癌的治疗中，给这部分患者带来显著生存获益的治疗手段。
【肿瘤资讯】：临床中在不可切除Ⅲ期NSCLC接受同步放化疗前，哪些患者需要考虑先行诱导化疗？
王燕教授：Ⅲ期NSCLC患者，尤其是ⅢA期患者异质性特别强，所以诊断为ⅢA期的患者，需要通过多学科会诊（MDT），来确定患者的最佳治疗方案。对于适合同步放化疗的患者，如果MDT讨论后，考虑患者的肿瘤负荷太大，或者放射治疗范围太大，或患者的一般情况不足以接受同步放化疗治疗时，我个人认为是有理由先给予患者诱导化疗的。诱导化疗的目的其实是希望通过全身治疗，降低患者的肿瘤负荷，使照射的范围可能能够缩小，从而可能使产生的放射相关不良反应降低。此外，当患者肿瘤负荷较大，或病变比较散在时可能会存在微小转移，通过全身治疗还可对微小转移起到抑制作用。总之，对于ⅢA期的患者，同步放化疗前的诱导化疗，应该是有选择的进行，需要经过MDT讨论，同时在诱导化疗后进行疗效评估，通过第二次的MDT讨论，尽可能使患者从治疗中获益更多，更好地控制治疗相关不良反应。
【肿瘤资讯】：免疫治疗相关不良反应的管理与传统化疗、靶向治疗有何不同？
王燕教授：免疫治疗相关不良反应与传统放化疗和靶向治疗的不良反应有诸多不同。免疫治疗不良反应与其治疗肿瘤的机理相关，在机体自身免疫系统受到药物的部分刺激后，可能发生于全身多个器官。免疫治疗不良反应发生后，如果是１～２级，那么是有可能恢复，但３～４级不良反应往往会对患者生命造成威胁，需要特别引起关注和预防。对于免疫治疗相关不良反应，一直强调早期发现和预防的重要性，通过适当的激素治疗能使大部分毒性恢复，而一旦错过治疗时机，致死率则比较高。临床实践中对免疫治疗引起地比较特殊的不良反应关注更多，如间质性肺炎、心肌炎，在要密切关注这些不良反应的相关症状的同时，可能还需要在早期安排患者接受部分检查，以便及时诊断并治疗免疫治疗不良反应。
【肿瘤资讯】：在IV期NSCLC中，未来免疫治疗的应用如何进一步探索？
王燕教授：对于IV期NSCLC的免疫治疗，已经有国内上市和未上市的多个PD-1/PD-L1单抗，在已上市的药物中我们也获得一些相关数据。对于驱动基因阴性的IV期NSCLC，实际上在临床中，一线免疫治疗应用单药还是联合，其实是困扰着临床医生的。PD-L1虽然是选择免疫治疗方案的一个重要指标，但基于KEYNOTE-042研究，NCCN指南在最近一次更新中，已经把帕博利珠单抗单药一线治疗时患者的PD-L1表达要求从≥50%降至≥1%。当然这可能会使得更多患者有机会从免疫治疗中获益，但同时提示可能需要选择合适的患者去合理应用。
当前还未上市的一些免疫检查点抑制剂，在临床研究设计时，很多参考了已上市药物的临床试验，有可能导致其最终结果不如预期。所以更希望看到每个PD-1/PD-L1抑制剂能够根据自身结构或机制上的特点，设计出不同联合方式、不同联合药物，或针对不同人群的临床试验。这样就有可能获取到更多的治疗信息，回答更多的临床问题，也避免因前面研究的失败而影响后续的研究，或者降低失败的风险。
对于IV期NSCLC，免疫治疗是驱动基因阴性患者最主要的治疗方式，但如何更恰当合理地应用免疫治疗，还有很多临床问题没有得到解答。同时对驱动基因阳性的患者，能否应用、何时应用免疫治疗也需要更深入的探讨。但可以预见，在不久的将来，会有更多PD-1/PD-L1抑制剂上市，为肿瘤患者带来更多的治疗选择。
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