门静脉癌栓（PVTT）是肝细胞癌（HCC）预后较差的重要因素之一。BCLC分期系统推荐索拉非尼作为这类患者的唯一治疗策略。既往的一项回顾性分析显示，新辅助放疗可以降低部分HCC患者PVTT的侵犯范围，改善术后生存。由上海东方肝胆外科医院程树群教授牵头进行的一项多中心前瞻性随机研究，在HCC伴PVTT患者中前瞻性评估了新辅助放疗的价值，研究结果于7月8日在线发表于Journal of Clinical Oncology。
背景
肝细胞癌（HCC）是全球第6大肿瘤，占癌症相关死亡的第3位。HCC常侵犯门静脉系统，形成门静脉癌栓（PVTT）。PVTT是HCC预后较差的重要因素之一。BCLC分期系统推荐索拉非尼作为这类患者的唯一治疗策略。然而，PVTT的范围和严重程度与患者的预后显著相关。在一些合并PVTT、选择性可切除的HCC患者中，手术对比非手术可以给患者带来更好的生存。然而，一旦PVTT侵犯门静脉右支、左支或主干，术后的预后非常差。采用手术联合多学科综合治疗的模式，有望改善这类患者的长期生存。
放疗已经广泛应用于晚期HCC，可以给患者带来生存获益。东方肝胆外科医院既往的一项回顾性分析显示，新辅助放疗可以降低部分HCC患者PVTT的侵犯范围，改善术后生存。程教授的这项研究旨在HCC伴PVTT患者中前瞻性评估新辅助放疗的价值，并探索IL-6表达对放疗疗效的预测作用。
方法
这是一项随机、开放的多中心对照临床研究。主要入组标准为年龄18~70岁，活检或欧洲肝脏协会无创标准确诊为HCC，HCC原发灶可切除，PVTT属于Ⅱ/Ⅲ型（即PVTT侵犯门静脉右支、左支或主干）。患者按1∶1随机分配至新辅助放疗组或对照组。放疗模式为三维适形放疗，计划靶区的计划总剂量为18 Gy，3 Gy/次。采用mRECIST标准评估放疗疗效。主要研究终点为总生存期（OS），定义为从随机分组至肿瘤相关死亡的时间，次要终点为无病生存期（DFS），定义为从随机分组至首次发现肿瘤复发的时间，其他次要终点包括手术相关并发症和院内病死率。
结果
2016年1月至2017年12日，共237例患者符合入组标准，排除73例患者后，164例参与随机分配，新辅助放疗组和单纯手术组各82例。在新辅助放疗组中，9例患者在放疗后出现手术禁忌证，最终接受非手术治疗[经导管动脉栓塞化疗（TACE） 7例；索拉非尼2例]。在单纯手术组中，患者直接进行手术，仅1例患者在随机后要求退出研究。两个治疗组患者的基线特征均衡。
放疗疗效和毒性评估
放疗的总体缓解率为20.7%（17/82），未观察到完全缓解的患者，17例（20.7%）患者获部分缓解（PR），58例（70.7%）疾病稳定（SD），7例（8.5%）疾病进展（PD）。在17例取得PR的患者中，PVTT从Ⅲ型降级到Ⅱ型或从Ⅱ型降级到Ⅰ型。在放疗后，2例患者出现3级肝脏毒性，因为肝功能不足，不适合进行手术。2例患者出现2级肝酶升高，在接受保肝治疗7天后恢复正常。
手术和术后并发症
在新辅助放疗组中，2例出现2级肝酶升高的患者，延迟7天进行手术。9例出现手术禁忌证的患者，包括7例PD和2例3级肝脏毒性，未接受手术治疗，剩余73例患者在新辅助放疗后接受手术。所有患者在术中探查时均确诊合并PVTT。8例患者出现重大术后并发症（Clavien-Dindo分类为3级或更高），手术相关并发症和病死率，两组相当。
随访结果
新辅助治疗组和单纯手术组的中位随访时间分别为15.2个月和10.8个月。在新辅助放疗组中，66例患者出现HCC复发，56例患者因为HCC死亡。在单纯手术组中，75例患者出现HCC复发，66例患者因为HCC死亡。新辅助放疗组和单纯手术组，6个月、12个月、18个月和24个月的OS率分别为89.0% vs 81.7%、75.2% vs 43.1%、43.9% vs 16.7%、27.4% vs 9.4%（P<0.001，图1A）。6个月、12个月、18个月和24个月的DFS率分别为56.9% vs 42.1%、33.0% vs 14.9%、20.3% vs 5.0%、13.3% vs 3.3%（P<0.001，图1B）。进一步进行亚组分析显示，在PVTT Ⅱ型患者中，新辅助放疗可以显著提高OS和DFS率（P=0.01和P=0.016）；在PVTT Ⅲ型患者中，新辅助放疗同样可以显著提高OS和DFS率（P<0.001和P=0.002）。
图1. 新辅助放疗组和单纯手术组的PFS和OS对比
采用单因素Cox回归模型分析与HCC复发和HCC相关死亡显著相关的因素，并将其纳入多因素Cox比例风险回归模型，结果显示，新辅助放疗可以显著降低HCC相关的病死率和复发率，分别为HR 0.35（95% CI：0.23~0.54；P<0.001）和HR 0.45（95% CI：0.31~0.64；P<0.001）。
IL-6表达与放疗疗效的关系
在新辅助放疗后出现PD的患者对比PR和SD的患者，基线血浆IL-6水平显著更高（P=0.047）。在HCC组织中，取得SD对比取得PR的患者，IL-6表达水平显著更高（P=0.018）。
结论和讨论
这一研究显示，尽管新辅助放疗后，一小部分患者会出现PD或严重不良事件，但对于大多数患者而言，新辅助放疗是有效的，可以显著改善伴PVTT的HCC患者的OS和DFS率。IL-6可能可以作为放疗疗效的预测指标。
Wei XB, Jiang YB, Zhang XP, et al. Neoadjuvant Three-Dimensional Conformal Radiotherapy for Resectable Hepatocellular Carcinoma With Portal Vein Tumor Thrombus: A Randomized, Open-Label, Multicenter Controlled Study[J/OL]. J Clin Oncol, (2019-7-8) [2019-7-9].
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