2019年7月8日/医麦客 eMedClub/--自发现肿瘤细胞可以借助CD47以逃避免疫反应以来，针对于这个靶点的药物研发就如火如荼的进行着，尽管期间也出现了不太令人愉快的小插曲，但在该靶点药物研发上的整体局面还是比较可观的。近期也有不少药企公布其CD47相关进展。
CD47是巨噬细胞“策反”的推手？
CD47是存在于很多正常细胞的表面的糖蛋白，也是告诉巨噬细胞不要去“吞吃”它们标记，（CD47与巨噬细胞表面受体SIRPɑ结合，传递出“别吃我”信号，从而屏蔽巨噬细胞的吞噬功能）保护健康细胞不被免疫系统破坏。但其也存在于癌细胞表面并且表达更为广泛，癌细胞利用了CD47与巨噬细胞的作用机制，逃脱巨噬细胞吞噬，让机体在抵御癌细胞的第一道防线中就失去了阵地。
此外，癌细胞还将巨噬细胞拉拢过去为其卖命，巨噬细胞还会警告我们的适应性免疫中的特化细胞（包括T细胞）以及该种癌细胞的特定外来特征，抗原等以保护癌细胞免受免疫反应的追杀。 其动员了癌细胞长期防御免疫系统攻击的机制。
掐断癌细胞与巨噬细胞间的罪恶联系
针对 CD47所引起的巨噬细胞叛变，以及最终使得肿瘤免疫逃逸问题，目前已研发出不少靶向CD47 的单抗/融合蛋白药物，其基本作用机制均是通过阻断CD47/SIRPα信号通路，恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。除了均能阻断CD47/SIRPα信号通路外，不同药物具体在影响正常细胞程度（尤其是以含有大量CD47的红细胞为代表）以及引发免疫反应、以及杀伤癌细胞上还有所差异。其中不少药物也采用了联合疗法以达到更好的治疗效果。
基于CD47 靶点本身的特殊性，针对其的药物研发往往围绕着如何在起到恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用的同时，也避免其对正常细胞的损伤的问题。目前由CD47引起的严重贫血反应仍然是针对该靶点药物应用的一大挑战。
国内外相关进展
TJC4---天境生物
▲ 图片来源：天境生物官网
该公司近日宣布TJC4在美国已完成I期临床研究中的首例患者给药，用于治疗晚期实体瘤和淋巴瘤患者。
TJC4是一种全人CD47单克隆抗体，与其他已知的CD47抗体相比，TJC4保留强大抗肿瘤活性的同时，它还拥有一个独特的结合表位，可以最大限度地减少与正常红细胞结合并减少对其影响。
IBI188 --信达生物
▲ 图片来源：信达生物官网
今年3月中旬，IBI188在美国开展的I期临床研究完成了首例患者给药。拟用于治疗包括非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌在内的多种血液肿瘤和实体肿瘤。
IBI188是一种重组全人源抗CD47单抗。能够结合肿瘤细胞表面的 CD47 抗原，阻断 CD47-SIRPα 信号通路，抑制 “别吃我” 信号，促进巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的作用，从而发挥机体的抗肿瘤效应。
IMM01、IMM0306---宜明昂科生物
▲ 图片来源：宜明昂科官网
IMM01于今年5月获得国家药品监督管理局的临床试验许可，是国内首个靶向CD47的融合蛋白药物，
注射用IMM01项目是基于宜明昂科“mAb-Trap”技术平台研发的、具有自主知识产权的新一代免疫检查点抑制剂，其可通过激活巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，并能将吞噬处理的肿瘤抗原递呈给T细胞。
其在研的CD47/CD20双靶点抗体-受体重组蛋白（IMM0306）的动物实验结果显示：IMM0306不与人红细胞结合，不诱导T细胞凋亡，在较低剂量（1.5mg/kg）即可清除淋巴瘤，具有较大临床开发前景。中试规模产量达到4g/L以上，最后得率高达60%。
SHR-1603---恒瑞医药
▲ 图片来源：恒瑞医药官网
SHR-1603注射液是国内最先获CD47单抗药物临床试验批件的药剂，目前正在进行I期临床研究。SHR-1603在临床前展现出了优于Hu5F9-G4的安全性和与Hu5F9近似的有效性。
SHR-1603是一种CD47单克隆抗体，对标全球First-in-class具有更优的安全性和近似的有效性这种CD47单抗与肿瘤细胞表面过表达的CD47结合，可解除过表达的CD47信号通路，恢复巨噬细胞的吞噬作用，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。
AO-176----Arch Oncology
▲ 图片来源：Arch Oncology官网
目前AO-176目前正在进行1期临床试验，用于治疗实体瘤患者。
AO-176是一款针对CD47靶点的“best-in-class”创新全人源化单克隆抗体， 为IgG2型，相较于其他同靶点抗体，AO-176具有高度差异化特征，有潜力提高其安全性和有效性。其除了抗CD47抗体的标准机制外，能优先与肿瘤细胞结合，而不是与正常细胞结合，并且在其酸性微环境（低pH）中更有效地结合肿瘤，此外，AO-176还可直接杀死肿瘤细胞。
Hu5F9---Forty Seven
▲ 图片来源：Forty Seven官网
6月15日，在 （EHA）年会上报导了HU5F9-G4与利妥昔单抗联合治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）的Ib / II期临床试验的结果。
早先，Hu5F9在Forty Seven公司的实体瘤一期试验中表现出单药活性。该抗体目前已进入五项临床阶段的研究，评估治疗急性骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、以及其他癌症的效果。
Hu5F9是人源化CD47单克隆抗体，是IgG4亚型，其一旦与CD47结合，Hu5F9-G4就能促使巨噬细胞去吞噬肿瘤细胞。Hu5F9-G4也可以通过巨噬细胞交叉呈递癌细胞抗原，引发有效的抗肿瘤T细胞反应，从而提供抗肿瘤保护作用以防止肿瘤复发。
TG-1801--TG Therapeutics
▲ 图片来源：TG Therapeutics官网
TG Therapeutics于今年6月17日宣布了TG-1801的临床前数据得到的新的结果。该公司首次在抗CD47/CD19双特异性抗体中，显示TG-1801与ublituximab（抗CD20单抗）和umbralisib联合应用的协同效应。
TG-1801是一种抗CD47/CD19双特异性抗体，一种完全人源化的IgG1。该双特异性抗体的一种独特机制阻断了CD47这个被称为“不要吃我”的信号。其除了保有常规CD47单抗的有利特征外，还添加了双特异性功能。能有效提供抗B细胞肿瘤吞噬的活性，避免了与之前靶向CD47通路药物相关的毒性问题。
结语
自发现CD47可以作为新一代肿瘤免疫治疗的靶点以来 ，针对于该靶点的药物研发就未停止过，目前，针对于该靶点的研发，Forty Seven 公司仍然走在了前列，已进入临床II期。相关企业也不愿落后。均想在这一具有广谱潜力的的医药市场上占得一席之地。
当然，在开发CD47靶点药物的途中，因为CD47靶点潜在的风险问题， 其中不少企业也在其中碰了壁，停止了相关研究试验。但也许CD47就像一个带刺的玫瑰，尽管有刺，但众多药企依旧不肯放手。它们看到了这个靶点在治疗癌症上令人欣喜的疗效，也看到了背后巨大的市场前景。最终，我们真正希望的是尽快有一款该靶点的药物上市。以真正的为广大癌症患者带来福音。
参考出处：
https://lymphomahub.com/medical-information/eha-2019-anti-cd47-antibody-hu5f9-g4-with-rituximab-in-relapsed-refractory-diffuse-large-b-cell-lymphoma-dlbcl-and-indolent-non-hodgkin-lymphoma-inhl
https://finance.yahoo.com/news/tg-therapeutics-presents-preclinical-data-113000170.htmlguccounter=1&guce_referrer=aHR0cHM6Ly93d3cuZ29vZ2xlLmNvbS8&guce_referrer_sig=AQAAABt4Q6IbC9pObNYcetJkcPNhl9OGZdp9EbQ1wFIwvwxpcs8IUvJbszg1I0VPOXB3x1oVU4iXy4Ju8vPmyvZfQL6XiKAI9am5yVA1y8XOklMEhYzaIbJRjcOAJrFmZOtWcpl23PS4enG7dBC13RzDbBi40GnWz0aenbA59OvD3BQ
https://www.archoncology.com/
https://www.Forty Seven .com/
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