炎症性肠病是一种慢性免疫介导的胃肠道炎症性疾病综合征，克罗恩病和溃疡性结肠炎是最常见的两种疾病表现形式，发病机制不是很清楚，受遗传因素影响较大。目前治疗方式以药物为主，包括抗炎制剂、免疫调节剂、靶向肠道菌群药、靶向内源性大麻素系统药、止泻剂、细胞治疗等。本专题分上下两篇综述了炎症性肠病的药物治疗现状，上篇主要介绍疾病的概述及抗炎剂治疗的研发进展。
疾病概述
炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）是慢性免疫介导的胃肠道炎症性疾病综合征，造成组织损伤和胃肠道结构和功能的长期损害，通常是不可逆的。通常认为IBD是由遗传缺陷导致肠上皮屏障的改变引起粘膜免疫系统暴露于肠道菌群，触发微生物异常免疫反应。克罗恩病（Crohn Disease，CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）是IBD最常见的两种疾病表现形式，二者均是免疫系统激活导致的肠慢性炎症和溃疡，但UC一般局限于直肠和结肠粘膜层，CD一般是跨壁的，会向更深层延伸，甚至对从口到肛门的整个消化道产生影响。
CD又称局限性回肠炎、局限性肠炎、节段性肠炎和肉芽肿性肠炎，是一种原因不明的肠道炎症性疾病；在整个胃肠道的任何部位均可发生，但好发于末端回肠和右半结肠，以腹痛、腹泻、肠梗阻为主要症状，且有发热、营养障碍等肠外表现；病程多迁延，常有反复，不易根治。UC是一种慢性炎症疾病，特点表现为直肠与结肠中的连续黏膜溃疡，起始于直肠，不同程度地扩展，最长可以蔓延到盲肠。
传统意义上，IBD发病率最高的地区多分布在北美、欧洲和大洋洲，但近年随着饮食和生活方式的西方化，亚洲、非洲和南美洲的新兴工业化国家的IBD发病率也开始上升。IBD在西方国家患病率较高，近年略有下降，仍高于0.3%。全球疾病负担GBD2013研究显示，2013年全球范围内有超过1050万的IBD流行病例，近年有增长趋势，美国2015年国家疾病控制与预防中心显示，IBD患病人数约310万，相当于成年人口的1.3%；受环境、饮食、肠道传染源、压力和生活方式等因素的影响，我国IBD的总体发病率呈上升趋势；IBD、UC和CD的发病率目前分别为1.80、1.33和0.46/100万人。
研究显示，IBD发病受遗传因素影响较大，迄今为止已鉴定出超过160个独立的遗传易感位点。CD和UC都是多基因疾病，NOD2（也被称为IBD1）基因的遗传变异与导致CD病发展的炎症过程有关。另一个CD病相关基因是ATG16L1，与NOD2一样，是一个自噬基因，影响细胞内加工和细菌成分的清除。与CD和UC疾病发展相关的基因包括STAT3、JAK2、ICOSLG、CDKAL1和ITLN1。此外，IL10RA和IL10RB基因的突变（分别编码IL10RA和IL10RB受体蛋白）与家族性早发性小肠结肠炎有关。
治疗IBD患者的主要目标是控制疾病活动，达到缓解状态，次要目标是保持这种缓解状态，临床解决办法通常集中在药物治疗上。然而，截止目前，仍没有能够彻底治愈IBD的药物，治疗的主要目标是控制疾病活动、减轻症状、延长缓解期、提高患者生活质量。市场上用于治疗IBD药物如表1所示，传统治疗药物如免疫修饰剂包括硫嘌呤类、钙调神经磷酸酶抑制剂和甲氨蝶呤等可用于治疗瘘管、类固醇戒断等严重性IBD疾病；对IBD的生物治疗始于1998年批准的抗TNF单抗——英夫利昔单抗（Infliximab），其它抗TNF制剂剂如阿达木单抗（Adalimumab）、西妥珠单抗（Certolizumab pegol）、戈利木单抗（Golimumab）等相继上市，药物效果并非如预期的好，药物安全性仍是值得关注的问题，市场上用于治疗IBD主要包括抗炎制剂、免疫调节剂、靶向肠道菌群药、靶向内源性大麻素系统药、止泻剂、细胞治疗等。
表1：市场上用于治疗IBD的药物
注：其中*是指药物获批本适应症；**是常用药但非本适应症获批药；***可控性回肠释放片和灌肠剂
一. 抗炎制剂
炎症是IBD的主要特征之一，因此用抗炎药物治疗是最常规的方法。抗炎药可靶向多种炎症介质。广泛使用的氨基水杨酸盐和皮质类固醇类，靶向炎症级联反应的多个组分。
1. 氨基水杨酸类
氨基水杨酸类是最早用于治疗IBD的药物，在一定程度上几乎可影响到IBD炎症级联反应的各个点。美沙拉嗪（Mesalazine）是对氨基水杨酸类的活性成分，发挥多种作用机制，如抑制NF-kB通路；近期研究发现美沙拉嗪可调节PPARγ受体，从而抑制一氧化氮合酶、肿瘤坏死因子α和白细胞介素1和6的产生，发挥其抗炎作用；自上世纪40年代开始，柳氮磺吡啶类（Sulfasalazine）就开始用于IBD治疗中，其含有磺胺成分的磺胺吡啶与美沙拉明一起，增强美沙拉明向结肠的传递。然而，也引发了很多副作用。5-ASA类似物（美沙拉胺、巴沙拉嗪和奥沙拉嗪）代替磺酸盐组分，通常用于柳氮磺胺吡啶不耐受的UC患者，美沙拉胺可用于多种剂型（灌肠剂、栓剂、颗粒剂或包衣片），而巴柳氮和奥沙拉嗪作为口服胶囊，这类药物长期使用是安全的。Lialda（TM）是一种基于多基质技术的美沙拉胺制剂，用于活动期轻中度UC患者的缓解，它是第一个也是唯一的FDA批准的每日一次口服美沙拉明制剂，治疗依从性非常有吸引力。5-ASA制剂通常用于轻度至中度UC的一线治疗及缓解，对CD的治疗效果尚不清楚。
2. 皮质类固醇激素
口服皮质类固醇激素首次用于UC治疗始于20世纪50年代初，此后不久引入了局部治疗皮质类固醇，如今，口服、局部和静脉注射糖皮质激素已成为IBD的主要治疗手段，能迅速改善中至重度活动性疾病的症状，控制UC或CD的急性发作。然而，众所周知，这类药物的副作用明显，一般仅用于短期防恶化性治疗。研究显示，类固醇在治疗CD方面具有依赖性的或具有激素抵抗的疾病。糖皮质激素通过抑制多种炎症基因（包括编码促炎细胞因子、趋化因子、粘附分子和炎症酶、受体和蛋白质）而起作用，但约30%的患者服用糖皮质激素不能达到临床缓解，该抵抗作用的机制可能与IL-2有关。
3. 细胞因子靶向治疗
与其它自身免疫性疾病治疗药物一样，抗炎性细胞因子药物，尤其是TNF抑制剂的应用，是IBD治疗最重要的进展之一。1998年，Centocor公司上市了英夫利昔单抗（Infliximab，商品名Remicade）用于治疗CD，2005年扩大到UC的治疗，目前也用于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎及银屑病关节炎等其它自身免疫性疾病的治疗。除了英夫利昔单抗外，还有三种其他抗TNF-α单克隆抗体用于IBD的治疗：阿达木单抗，塞妥单抗和戈利木单抗。尽管目前还没有比较研究，但英夫利昔单抗，阿达木单抗和塞妥珠单抗似乎在CD中具有较好的疗效，特别是在维持缓解方面。然而，高达30％的患者对抗TNF药物的初始治疗无反应。
白细胞介素（IL）类也是IBD治疗常用的细胞因子靶标。2016年，FDA批准抗IL-12/IL-23人单克隆抗体Ustekinumab（Stelara）作为首个具有CD治疗作用机制的生物制剂。Ustekinumab之前曾用于治疗其它两种自身免疫性疾病：银屑病和银屑病关节炎。与TNF-α一样，IL-12是驱动由Th1细胞诱导的炎症/免疫应答的炎性细胞因子，从而有助于CD的发病机理。肠组织中抗原呈递细胞增加的IL-12产生是CD的标志之一，并且已经提出抗IL-12疗法作为诱导浸润到肠粘膜的活化淋巴细胞中的凋亡的方法。CD患者的临床研究证实，用抗p40（IL-12/IL-23）单克隆抗体治疗导致疾病部位的Th1型细胞因子水平降低，并且高剂量与临床改善相关状态和疾病缓解。此外，两种密切相关的细胞因子——IL-23和IL-27，它们在IBD治疗中也是潜在的细胞因子靶标。IL-23与先前被认为是IL-12特有的p40亚基共享，而且在某些IL-12无活性的自身免疫和慢性炎症模型中有活性。与IL-12不同，IL-23已被确立为驱动介导肠中慢性炎症的先天性和T细胞介导的免疫应答。IL-23R基因在全基因组关联研究中也被鉴定为IBD基因，进一步证明了IL-23信号通路作为IBD的治疗靶标的可能性。IL-27具有独特的作用于初始T细胞的能力，中和其对IL-12信号传导的反应能力。作为疾病过程早期的关键调解因子，IL-27可能是IBD治疗的有希望的靶点。
IL-18是被鉴定为另一种促炎细胞因子，在诱导Th1应答中起关键作用。它的促炎效应延伸到Th1细胞以外，并且还包括对巨噬细胞和TNF-α和IL-1β产生的影响，已有研究发现IL-18在CD患者的结肠标本中上调，这些近期的研究结果表明IL-18在结肠炎的发病机制中起关键作用，并且支持IL-18抑制作为治疗IBD的合理方法。IL-6可能是CD中延续慢性肠道炎症的基本介质，由于涉及IL-6的反馈环，CD4+T细胞能够在炎症部位积累并抵抗细胞凋亡，可以通过施用抗IL-6单克隆抗体来破坏该周期。
趋化因子在IBD免疫发病机理中也发挥重要作用。研究表明，趋化因子CXCL10或干扰素诱导蛋白-10（IP10）与炎症有关，并且CXCL10的水平与来自UC患者的结肠活检中的疾病活性相关；趋化因子受体CCR9是胃肠道免疫系统选择性靶标，它在α4β7+淋巴细胞上表达，并与其配体TECK（CCL25）一起调节T淋巴细胞向肠粘膜的运输。在小肠上皮细胞中募集到CCR9阳性细胞，因为它们特异性地响应由小肠细胞表达的CCR9配体CCL25。抑制趋化因子合成和分泌或阻断趋化因子-趋化因子受体相互作用，可以为治疗IBD提供新的治疗方法。表2总结了用于治疗IBD的细胞因子调节剂。
表2：靶向细胞因子及趋化因子治疗IBD在研药物
4. 靶向TGF-β1/Smad7系统
转化生长因子-β（TGF-β）是包括TGF-β1，TGF-β2和TGF-β3同种型的多效同源二聚体细胞因子家族。这些细胞因子由许多不同类型的细胞分泌，包括B和T细胞、巨噬细胞、血小板，神经元和神经胶质细胞等。TGF-β具有一系列的活性，包括抑制免疫反应（通过下调抗原呈递细胞和抑制B和T细胞增殖），增强细胞外基质蛋白的产生，以及调节细胞生长，分化和胚胎发育。在健康个体中，TGF-β1可抑制肠道中的致病反应，作为粘膜炎症的负调节剂；在患有炎症性肠病的患者中，TGF-β1表达上调，但其信号传导和抗炎作用被与TGF-β受体结合的细胞内蛋白Smad7阻断。因此，阻断Smad7可作为恢复IBD患者中TGF-β1活性的有效方法。
一种口服Smad7反义寡核苷酸疗法Mongersen已经在CD小鼠模型和活动性CD患者中进行了评估，并顺利通过一项涉及166例克罗恩病患者的II期研究，然而，根据数据监测委员会的建议，2017年10月，Mogersen的临床评估被终止。
5. 针对白细胞运输的药物
细胞粘附分子（CAM）是一类属于Ig超基因家族的细胞表面蛋白，介导淋巴细胞-内皮相互作用。在IBD发病时，CAM可通过帮助循环的白细胞迁移到肠粘膜中的炎症区域来促进炎症的产生。通过选择性干扰涉及白细胞富集的机制（整合素、趋化因子受体）来阻断白细胞迁移至胃肠道中的炎性组织是另一种治疗IBD的方法。白细胞向肠道的迁移是由α4整合素介导的。淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞表达α4整合素粘附分子。α4整合素的亚单位最常与β1和β7亚单位结合，α4整合素的内皮配体是血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）和粘膜地址蛋白细胞粘附分子-1（MAdCAM-1）。
2008年，FDA批准那他珠单抗（Tysabri）是α4整合素特异性人源化单克隆抗体，用于治疗对传统疗法和TNF-α抑制剂的反应不足的中度至重度活动性CD患者。2014年，武田公司Vedolizumab在获批用于治疗成人患有中度到重度活动的UC和CD，Vedolizumab是一种人源化单克隆抗体，可特异性结合α4β7整合素，阻断其与MAdCAM-1的相互作用，从而抑制记忆性T淋巴细胞穿过内皮迁移至发炎的胃肠实质组织。针对IBD的粘附分子开发的药物列于表3。
表3：靶向粘附分子治疗IBD的在研药物
6. PPARγ配体
过氧化物酶体增殖剂激活受体（PPARs）是一个作为配体敏感转录因子的核激素受体家族。PPARγ受体在脂肪细胞中表达，在脂肪细胞中调节胰岛素抵抗和炎症素，是抗糖尿病药物的既定靶点。在胃肠道，PPARγ受体在上皮细胞、巨噬细胞和淋巴细胞上表达，研究发现其有成为IBD治疗靶标的潜力。
噻唑烷二酮类PPARγ激动剂是首个被评估用于该适应症的候选药物。在预防性用药研究中，发现罗格列酮和曲格列酮均在抑制促炎细胞因子和诱导实验性结肠炎大鼠模型中的抗炎细胞因子方面有效。然而，由于存在心肌梗塞和与长期使用噻唑二酮类药物相关的其他严重不良事件的风险，研究人员也在试图寻求其他天然和合成的PPARγ受体作用药物，如通过PPARγ受体发挥其抗炎作用的5-ASA类似物。
7. 基质金属蛋白酶抑制剂
基质金属蛋白酶（MMPs）是锌离子依赖性内肽酶家族的成员，具有降解细胞外基质和基底膜的多种蛋白质（如弹性蛋白、胶原、蛋白多糖、层粘连蛋白、纤连蛋白）的功能，在治疗IBD和其他炎性疾病方面的初步评估是基于MMPs在结缔组织中的重塑作用。然而，后来的研究证实，MMPs还能够切割和调节各种趋化因子、细胞因子、信号分子和粘附分子的表达，从而增加它们作为治疗靶标的有效性。在24种MMPs的广泛家族中，IBD研究最广泛的是明胶酶（MMP-2和-9）、基质溶素（MMP-3和-10）、胶原酶（MMP-1，-8和-13）和巨噬细胞弹性蛋白酶（MMP-12）。越来越多的证据支持MMP-9的重要致病作用，MMP-9是IBD疾病进展中涉及的血管生成开关的重要触发因素。研究表明，CD和UC患者的血清MMP-9浓度与健康控制水平相比有所提高。此外，血清MMP-9水平可用于区分活动性疾病和静止性疾病。
8. Janus激酶抑制剂
Janus激酶（成员包括Jak1，Jak2，Jak3和Tyk2）与细胞表面细胞因子受体密切相关，因为后者缺乏酶活性并且需要JAKs磷酸化以传播细胞因子信号。JAK/STAT信号通路在各种重要的细胞过程中起着关键作用，包括细胞生长，分化和增殖以及调节性免疫功能，在IBD发病机制中的作用已被确证。
Tofacitinib柠檬酸盐是Jak1，Jak2和Jak3的一种口服抑制剂，可阻断JAK/STAT通路，从而阻断涉及包含IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15等γ链的细胞因子的信号传导和IL-21。这些细胞因子对于淋巴细胞活化、功能和增殖具有重要作用。2012年，Tofacitinib批准用于治疗类风湿性关节炎，且以UC和CD为适应症进入晚期临床试验评估。在2018年初，Tofacitinib在俄罗斯和日本获用于UC的治疗。JAK抑制剂是IBD治疗有希望的方法，相关在研药物见表4。
表4：JAK抑制剂用于IBD治疗的在研药物
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