本文作者：廖晓佳
临床信息：女，0岁10月12天。2018年12月：拟诊脑积水？2018年08月：运动发育落后伴反应差，头颅MRI示：脑室旁白质量较同龄儿减少，合并脑室右侧部较左侧偏小，胖胝体稍小，右侧小脑蚓部发育不良，拟诊Dandy-Walker畸形？
家族史：父母均健康。
检测项目：送检基源基因家系全外显子组测序检出 1个匹配受检者临床表型的致病性的基因变异：TUBA1A基因c.G641A:p.R214H杂合变异。
1. TUBA1A基因关联疾病表型简介
TUBA1A（tubulin alpha 1a）基因编码α微管蛋白，属于微管蛋白超家族。α和β微管蛋白是微管的主要成分，而γ微管蛋白在微管组装成核中起关键作用。这类蛋白参与有丝分裂、细胞运动、细胞内运动和其他生物过程。匹配受检者临床表现，OMIM收录该基因关联疾病表型为：
注：“AD”：常染色体显性遗传。
信息参见：http://omim.org/entry/611603
2. 变异位点解析
① 本样本中检出TUBA1A基因c.G641A:p.R214H杂合变异。该变异已被ClinVar数据库收录为致病性（Pathogenic）。
信息参见：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/372542/
② Bahi-Buisson（2014）[1]报道了在中央多小脑回样皮质发育不良和胼胝体完全发育不全的23周男性胎儿患者中的R214H变异。Renske Oegema(2015)[2]基于细胞的微管蛋白动力学测定揭示了R214H位于α微管蛋白亚基的α螺旋6上，当与微管聚合物结合时，位于相邻α微管蛋白亚基间的细胞原纤维界面内。与野生型蛋白质相比，R214H表现出冷诱导解聚后微管重新整合的速率降低。
③ 检出变异位于热点区域[3]。
④ 家系全外显子测序结果显示，受检者父亲和母亲该位点均为野生型，无变异，该位点为新发突变，匹配受检者临床表型。根据ACMG遗传变异分类标准与指南，判定为致病性的基因变异。
3. 遗传咨询建议
①随诊受检者临床表型，以进一步明确检出变异临床意义。
②若受检者父母再生育，受检者同胞携带该变异可能性极低（考虑父母一方生殖细胞嵌合可能性）。
4. 一代测序验证结果
受检者一代验证结果如下：
NCBI参考序列：
Sanger测序结果：
结果显示该位点为杂合变异（TUBA1A:NM_001270400:exon4:c.G536A:p.R179H）
受检者父亲一代验证结果如下：
NCBI参考序列：
Sanger测序结果：
结果显示该位点为野生型，无变异（TUBA1A:NM_001270400:exon4:c.G536A:p.R179H）
受检者母亲一代验证结果如下：
NCBI参考序列：
Sanger测序结果：
结果显示该位点为野生型，无变异（TUBA1A:NM_001270400:exon4:c.G536A:p.R179H）
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一、无脑回畸形概述
怀孕期间，婴儿的大脑在成长过程中会出现许多褶皱和折痕，这些褶皱使大脑功能正常。在罕见的情况下，在孕9周～24周出现脑回缺如（如无脑回畸形），大脑大部分是光滑的，几乎没有皱纹。
无脑回畸形（Lissencephaly），又称平滑脑，包括大脑皮层异常增厚、脑表面的脑回结构减少或缺如，大脑皮层纹理的减少或缺如，以及常见的弥漫性神经组织异位。该病症的特征是无脑回或巨脑回，其中完全性脑回缺如者，大脑表面平滑，称无脑回畸形；而不完全性脑回缺如，仅表现为脑回数目减少，但是体积增大，称巨脑回畸形。
二、原因
原因是由于胚胎时期神经组织的迁移异常（神经元移行障碍），附于放射状神经胶质的未成熟的神经元无法从靠近脑室的生发原点迁移到大脑皮层表面，导致大脑皮层发育细胞层数量不足，脑回缺失或发育不完全。（无脑回畸形，脑室周围异位和多小脑回是神经病理学中描述的典型神经元移行障碍）
无脑回畸形可能是由于各种非遗传和遗传因素。这些因素可能包括宫内感染，胎儿发育期间含氧血液供应不足和/或不同的基因突变。
数个单基因缺陷可导致该病（如TUBA1A基因缺陷），基因型-表型相关性见下表：
三、症状
具有不同的发病类型和症状：
受累患儿可能有小头畸形、精神和身体发育迟缓（轻微到严重）、癫痫发作（80%患者，婴儿痉挛症）、智力障碍（正常到严重损伤）、吞咽和进食困难、肌张力减退和独特面部。
无脑回畸形可以单独发生，也可以作为Miller-Dieker综合征，Norman-Roberts综合征或Walker-Warburg综合征等疾病的一部分发生。
a.孤立型无脑回畸形：伴有脑部畸形，造成神经纤维发育不良，头部异常小，运动障碍，癫痫发作，智力障碍和面部特征。
b.Miller-Dieker综合症：除严重智力障碍、运动障碍、喂食困难、头部异常小之外，还包括多指、白内障、先天性心脏缺陷、肾脏及其他器官衰竭等致命性并发症。
c.Norman-Roberts综合症：还包括颅面异常相关的症状，例如枕骨突出、双眼间距过度远、额头低等。
d.Walker-Warburg综合症：会导致严重的肌肉无力和消瘦。
e.X连锁型无脑回畸形：严重的癫痫发作及智力障碍，喂养困难，生长发育极为缓慢。
四、诊断
可以通过临床评估，脑成像研究诊断，包括CT扫描，MRI或EEG（脑电图）和基因检测。
图1：无脑回畸形脑MRI，通过前-后梯度和严重程度分级，从1级（最严重）到6级（皮质下带状异位SBH，最不严重），P表示后部，A表示前部。
五、鉴别诊断
经典无脑回畸形的鉴别诊断包括PAFAH1B1相关的畸形，DCX相关的畸形，TUBA1A相关的畸形和罕见的Baraitser-Winter综合征（BWS）。
六、治疗和预后
治疗是支持性的；存活取决于癫痫发作的严重程度以及其他并发症，包括吞咽功能障碍，呼吸暂停和难于清理的口咽分泌物。
无脑回畸形不可治愈，无脑回畸形综合征的患儿一般具有高死亡率，较轻型无脑回畸形患儿运动和认知功能较佳，生存时间相对较长。
参考信息：
[1] Bahi-Buisson N., Poirier K., Fourniol F., Saillour Y., Valence S., Lebrun N., Hully M., Bianco C.F., Boddaert N., Elie C. et al. . (2014) The wide spectrum of tubulinopathies: what are the key features for the diagnosis? Brain , 137, 1676–1700.
[2] Renske Oegema, Thomas D. Cushion, Ian G. Phelps, Seo-Kyung Chung, Jennifer C. Dempsey, Sarah Collins, Jonathan G.L. Mullins, Tracy Dudding, Harinder Gill, Andrew J. Green, William B. Dobyns, Gisele E. Ishak, Mark I. Rees, Dan Doherty; Recognizable cerebellar dysplasia associated with mutations in multiple tubulin genes, Human Molecular Genetics, Volume 24, Issue 18, 15 September 2015, Pages 5313-5325.
[3] Stenson PD, Mort M, Ball EV, Shaw K, Phillips A, Cooper DN. 2014. The Human Gene Mutation Database: building a comprehensive mutation repository for clinical and molecular genetics, diagnostic testing and personalized genomic medicine. Hum Genet 133:1-9.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5189/
https://rarediseases.org/rare-diseases/lissencephaly/
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