2018 年伴随O药、K药再中国相继上市，开启了中国免疫治疗新元年，2019年免疫治疗相关研究热度依然不减。免疫治疗有很多种，而目前我们所说的肿瘤免疫治疗多指免疫检查点抑制剂治疗。据研究表明，目前在未经挑选的晚期病人中，单独使用PD-1抑制剂，有效率大约在10%-30%，因此对于免疫治疗，寻找有效的Biomarker，多维度评估/认识免疫治疗，明确最大获益人群尤为关键。
肿瘤免疫治疗分类
1、 PD-1/PD-L1
PD-1（Programmed Death 1，程序性死亡受体-1）:一个诱导表达的蛋白，在T/B/NK等细胞都有表达，家族成员包括B7、CD28、CTLA-4。PD-L1 （Programmed Death-Ligand 1，程序性死亡受体-配体1）:是一种由CD274编码的蛋白，为PD-1的一个配体。
PD-1与PD-L相互作用抑制CD4+和CD8+T细胞的增殖和IL-2(一种白介素）的分泌,使细胞周期停留在G0，G1期,但并不增加细胞的死亡；PD-1的单克隆抗体能够阻断PD-1与配体的结合，而Anti-PD-L1的单克隆抗体可阻断PD-L1与PD-1、 CD80的相互作用，从而恢复T细胞功能，使T细胞识别肿瘤，增强抗肿瘤免疫应答，展开攻击。
PD-1/PD-L1抑制剂作用示意图
目前针对PD-1/PD-L1已有多个抑制剂上市
国外PD-1/PD-L1抑制剂
国产PD-1/PD-L1免疫抑制剂：
2、微卫星不稳定（MSI）
微卫星是遍布于人类基因组中的短串联重复序列，微卫星不稳定性（MSI）是指DNA甲基化或者基因突变致错配修复基因缺失（dMMR），从而导致微卫星重复序列插入或缺失，继而长度改变，与肿瘤的发生密切相关。
不同癌种中MSI-H的发生频率
2017年5月FDA批准Keytruda（“K药”）用于所有具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或者错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者的治疗。
MSI这一现象存在于多个癌种中，均有必要进行检测。
dMMR/MSI-H免疫治疗更有效的作用原理
3、肿瘤突变负荷（TMB）
自2017年AACR大会报道，在check-Mate026三期临床试验回顾性研究中，以肿瘤突变负荷（TMB）为标志物对可以更好的区分获益人群至今，TMB持续火热。并且在NSCLC的NCCN 2019 V.1版本中就已新增肿瘤突变负荷（TMB），用于识别适合接受“纳武利尤单抗+伊匹单抗”双药联合免疫治疗 和“纳武利尤单抗”单药免疫治疗的肺癌患者。
肿瘤突变负荷（TMB）被定义为每百万碱基中被检测出的，体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。
高TMB免疫治疗更有效的原理
那么究竟哪些癌种适合TMB检测呢？
Chalmers教授做了一项10万例（包含167种癌症）肿瘤组织样本数据的分析研究，结果表明以下20种癌症TMB高（大于20突变/Mb）的比例大于10%。因此对以下癌种的患者而言做TMB检测是十分有必要的
皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、皮肤恶性黑色素瘤、皮肤Merkel细胞癌、原发不明的恶性黑色素瘤、头颈恶性黑色素瘤、肺大细胞癌、原发不明的鳞状细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、肺肉瘤样癌、胃腺癌（肠型）、子宫内膜癌（内膜型）、弥漫大B细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、原发不明的尿路上皮癌、软组织血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鳞癌、皮肤附件癌、膀胱移行细胞癌、B细胞淋巴结淋巴瘤、肺鳞癌、原发不明肿瘤、头颈部鳞癌；
TMB高的比例介于5%-10%之间的癌种有：
小细胞肺癌、鼻咽癌和鼻窦癌、卵巢内膜样癌、原发不明小细胞癌、少突胶质瘤、小肠腺癌、软组织外周神经鞘瘤、未分化软组织肉瘤、子宫透明细胞内膜癌、前列腺未分化癌、唾液腺粘液上皮癌、原发不明腺癌、输尿管尿路上皮癌、宫颈鳞癌、阴茎鳞癌、唾液腺癌、肾尿路上皮癌、原发不明的神经内分泌肿瘤、十二指肠腺癌。
PD-L1、MSI、TMB三者之间的关系：
Foundation Medicine的研究(10万例)：绝大多数MSI-H的患者都属于TMB-H；而TMB-H的MSI不一定高。因此，对于未检出MSI的情况可以考虑检测一下TMB。
MSK的研究（240例）：PD-L1表达高低与TMB并没有相关性，是两个独立的生物指标，对患者而言，PD-L1低表达，TMB不一定低；TMB低，PD-L1不一定低标达。
中国相关研究（中山大学附属肿瘤医院，197例）：PD-L1表达阴性的患者为TMB-H或MSI-H的概率高于PD-L1表达阳性的患者；MSI-H与TMB-H呈正相关（2019 ASCO）。
4、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）
肿瘤根据有无淋巴细胞浸润又分为“热肿瘤”和“冷肿瘤”。
“热肿瘤”（有免疫原性的肿瘤）：肿瘤组织中有免疫细胞浸润。
“冷肿瘤”（没有免疫原性的肿瘤）：肿瘤组织中没有或者只有很少的免疫细胞。
Cancer Research的一项研究根据TILs和PD-L1的状态讲肿瘤进行了免疫分型：type I(TIL+,PD-L1+)、type II(TIL-,PD-L1-)、type III(TIL-,PD-L1+)、type IV(TIL+,PD-L1-)，其中Type I对PD1/PD-L1抑制剂治疗效果最佳。
一般认为，“冷肿瘤”病人单独使用免疫治疗，疗效是不佳的，需要联合一些其他治疗来让肿瘤组织中聚集免疫细胞（也就是所谓的让“冷肿瘤”变成“热肿瘤”）。如联合放化疗、溶瘤病毒、个性化的肿瘤疫苗等等，都是目前火热的研究方向。
基于TILs和PD-L1状态的免疫分型
尤其是在免疫联合化疗方面，多个联合方案均已获得FDA批准。化疗不仅限于细胞毒性作用,也能激活抗肿瘤免疫反应。化疗通过释放肿瘤细胞抗原、调节T细胞功能、重构免疫微环境和减少免疫抑制细胞等机制激活免疫反应,临床研究支持化疗联合免疫治疗可以提高抗肿瘤效果。系统化疗和免疫治疗的联合可能成为二代肿瘤化疗的标准模式。
目前已获批的免疫联合化疗方案：
2017年5月10日，FDA加速批准了Keytruda(pembrolizumab，派姆单抗)联合培美曲塞+卡铂方案作为转移性/进展期非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗的适应症，不管PD-L1表达情况。
2018年10月30日， FDA批准Keytruda联合卡铂和紫杉醇，作为一线疗法治疗转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)，不需考虑肿瘤的PD-L1表达水平。这项批准是抗PD-1疗法第一次获得批准作为一线疗法治疗鳞状NSCLC。
2018年12月6日，FDA批准atezolizumab(阿特珠单抗，Tecentriq)联合贝伐单抗、卡铂和紫杉醇用于无EGFR或ALK基因突变的转移性非鳞状NSCLC患者一线治疗。
2019年 3 月 9 日，FDA 批准阿特珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇联合，用于治疗 PD-L1 表达阳性且不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者。
2019年3月19日，FDA批准阿特珠单抗与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者的一线治疗。将改写小细胞肺癌20多年的一线方案（标准治疗方案是铂类+依托泊苷）。
此外，2019年1月18日，FDA已接受阿特珠单抗、卡铂和白蛋白-紫杉醇的补充生物制剂许可申请(sBLA)作为无EGFR或ALK基因突变的转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗选择。这一申请有望在2019年9月2日之前得到批复。
5、免疫治疗相关基因
除了关注几个比较明确的免疫治疗Biomarker之外，免疫治疗相关正/负向基因也不容忽视，前面元码医学的一篇关于免疫治疗超进展的四个真实世界案例(链接https://mp.weixin.qq.com/s/LJ4goiAJEb8Gy8eMtz0UlA)已经做过相关说明。
免疫治疗正相关基因：DNA损伤修复（DDR）通路基因：MMR, POLE,BRCA等；
免疫耐药相关基因有JAK1、JAK2、HLA、STK11等；
免疫超进展相关基因有EGFR、MDM2/4、CDKN2A/B等。
当然，免疫治疗的Biomarker也不局限于以上几点，CTLA-4、LAG-3、TNB、外泌体、肠道菌群等也是免疫治疗的研究的重要方向。
参考文献:
Ronald J Hause, et al. Classification and characterization of microsatellite instability across 18 cancer types. Nature Med 2016; 22:1342-50.
Rizvi H,Sanchez-Vega F,La K,et al.Molecular Determinants of Response to Anti-Programmed Cell Death (PD)-1 and Anti-Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) Blockade in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Profiled With Targeted Next-Generation Sequencing[J].J Clin Oncol,2018,36(7):633-641.
Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, et al. Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Med 2017;9:34
Yu-Pei Chen, et al. Genomic Analysis of Tumor Microenvironment Immune Types across 14 Solid Cancer Types: Immunotherapeutic Implications. Theranostics. 2017; 7(14): 3585–3594.
Yarchoan M,Iii BAJ,Lutz ER,et al. Targeting neoantigens to augment antitumour immunity[J]. Nature Rev Cancer,2017,17(4):209-222
Teng MW, Ngiow SF, Ribas A, et al. Classifying Cancers Based on T-cell Infiltration
and PD-L1. Cancer Res.2015 Jun 1;75(11):2139-45.
Sharma P, Allison JP. The future of immune checkpoint therapy. Science. 2015 Apr 3;348(6230):56-61.
新肿瘤治疗模式:化疗联合免疫治疗. 现代肿瘤医学. 2018. 8; 26(16): 2642-44.
Dong ZY, et al. Potential Predictive Value of TP53 and KRAS Mutation Status for Response to PD-1 Blockade Immunotherapy in Lung Adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2017 Jun 15;23(12):3012-3024.
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