Nature | p53缺失促进乳腺癌转移的机制

p53作为重要的肿瘤抑制基因，自1979年被报道以来就一直为科学家所重视【1】。在Pubmed上检索p53，最近八年每年的可检索条目均超过4000条（图1）。癌症患者身上的肿瘤相关系统性炎症（Cancer-associated systemic inflammation）与不良预后呈现正相关【2,3】。已有一些研究发现系统性炎症会造成肿瘤的转移【4】，然而p53与肿瘤相关系统性炎症之间的关系尚不清楚。

图1 p53文章发表统计

2019年8月1日，来自荷兰癌症研究所的Karin E. de Visser与Jos Jonkers研究团队发现癌细胞内源性表达的p53参与调控中性粒细胞引起的癌细胞转移，该文章发表在Nature上，题为Loss of p53 triggers WNT-dependent systemic inflammation to drive breast cancer metastasis，该研究将癌细胞中p53的缺失、WNT配体的分泌以及系统性中性粒细胞的增多与癌症细胞转移相联系，为乳腺癌等癌症提供了新的治疗思路。

为了检测癌细胞转移前系统性炎症是否受到遗传畸变的影响，作者们对16个携带不同组织特异性突变的乳腺癌小鼠模型进行检测，发现携带肿瘤的小鼠中性粒细胞的含量明显升高（图2），说明系统性炎症与肿瘤中p53的状态的确存在相关性。

图2 p53缺失与系统性中性粒细胞炎症相关

为了进一步证明肿瘤中p53缺失与中性粒细胞比例升高之间的因果关系，作者们使用CRISPR/Cas9系统靶向敲除p53，并且将p53-KO与对照组的细胞系原位移植到同基因小鼠体内（图3a）。通过检测移植后小鼠中性粒细胞的含量后发现，p53敲除后的组别中中性粒细胞明显升高（图3b）。该实验结果说明乳腺癌细胞中p53的缺失是癌症诱发的全身性中性粒细胞炎症的核心驱动事件。

图3 癌细胞中的p53的状态决定了免疫激活

虽然癌细胞中p53的表达情况与系统性炎症反应之间存在因果关系，但是具体的分子机制还很不清楚。为了探究其中的分子机制，作者们对小鼠中的乳腺肿瘤进行RNA-seq并且通过GO分析发现，p53缺失的肿瘤中WNT信号途径明显被激活，尤其是WNT的三个配体，Wnt1、Wnt6以及Wnt7a。已有的研究表明WNT信号通路与IL-1β在急性关节炎以及癌症中的免疫反应相关【5-7】。而且作者们发现非磷酸化的β-catenin表达水平升高，也进一步说明了WNT信号通路在p53信号缺失的情况下被激活。

但是p53是如何调控这种癌细胞中WNT配体分泌增加的还不得而知。通过实验，作者们发现p53并不能直接结合在WNT配体的位点，因此，p53对WNT信号通路的调控应该是间接进行的。前人的研究曾经发现p53控制Wnt1的表达是通过激活microRNA-34a（miR-34a）【8】，这给了作者们一个提示，在乳腺癌细胞中p53对WNT信号通路的调控很有可能是通过microRNA进行的。作者们发现p53的确结合在miR-34a的位点上，并且过表达miR-34a的确会造成WNT配体表达降低。

随后作者们评估了癌细胞衍生的WNT配体对巨噬细胞产生IL-1β的作用。作者们使用调控WNT配体分泌的酰基转移酶的抑制剂LGK974【9】对癌细胞系进行处理后发现，p53缺失型肿瘤中的中性粒细胞明显降低，说明LGK974处理后癌细胞中系统性炎症明显被抑制，同时也降低肿瘤细胞的转移性。

总的来说，Visser研究组的工作说明p53的状态对于乳腺癌细胞中系统性炎症有着非常重要的驱动作用（图4），靶向WNT信号通路可能为p53缺陷型乳腺癌提供治疗思路。对癌细胞内在遗传信息和免疫信号通路之间错综复杂的相互作用的机制理解为癌症患者的个性化免疫干预策略的设计提供了分子机制的基础。

图4 p53状态与癌细胞系统性炎症分子机制示意图

乳腺癌细胞中p53的缺失引发WNT配体的分泌以激活肿瘤相关的巨噬细胞。这刺激了中性粒细胞的系统性扩张和活化，从而促进转移。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1450-6

制版人：珂

参考文献

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