神经母细胞瘤治疗潜在新策略——CDK7抑制剂联用HDAC抑制剂

神经母细胞瘤是一种来源于神经嵴细胞的低分化肿瘤，通常影响婴儿和5岁以下的儿童，在出生后的一个月内被诊断出来的概率最高，占所有儿童癌症死亡的15%左右。

与成人肿瘤不同，神经母细胞瘤最突出的特征是基因缺失，扩增或增添。其中最常见的基因拷贝数变异是17号染色体q21-ter区的增添，与患者预后不良相关。目前已经发现位于17号染色体q21-ter区的survivin和insulin growth factor 2 binding protein 1基因均可促进神经母细胞瘤的生长与进展，但该区中究竟哪些基因在神经母细胞瘤的发生中至关重要仍需进一步的研究。

在近期发表的一项研究中，研究人员确定了一种明确参与神经母细胞瘤发病机制的新癌基因，并表示这一发现将给开发神经母细胞瘤新疗法带来希望。

图片来源于nature官网

研究人员发现约80％的人神经母细胞瘤组织中， 17号染色体q21-ter区的JMJD6(jumonji domain-containing 6)基因增添。

为评估JMJD6的临床相关性，研究人员对209名成神经母细胞瘤患者的肿瘤组织进行了比较基因组杂交(array CGH)数据分析，结果显示肿瘤中JMJD6 mRNA的高表达与最具侵袭性的神经母细胞瘤相关。此外，高水平的JMJD6 mRNA表达与较差的总体存活率和无事件存活率相关，并且这与诊断时的疾病阶段和年龄无关。

那么，JMJD6在神经母细胞瘤的发病中具体发挥了什么样的作用？是否可以作为神经母细胞瘤的治疗新靶点呢？

为了解答这些疑问，研究人员进行了大量细胞及动物实验，并得到了以下几项实验结果：

· Myc蛋白可通过与其基因启动子结合上调JMJD6的表达水平；

· JMJD6可诱导E2F2和Myc基因及其下游蛋白的表达；

· JMJD6可促进神经母细胞瘤细胞的增殖和存活；

· JMJD6对裸鼠皮下移植神经母细胞瘤的生长起到重要的作用。

以上研究结果表明JMJD6在神经母细胞瘤的形成及进展中占有着重要地位。那么，该如何开发相应的抗肿瘤疗法呢？

在前人的研究中已报道了JMJD6具有双重功能，可以作为组蛋白精氨酸去甲基酶或赖氨酸羟化酶分别与溴结构域蛋白BRD4或p53相互作用，从而促进肿瘤的发生发展。因此，单独靶向JMJD6的去甲基酶或羟化酶活性均不是治疗癌症的理想策略。最有希望的抗癌策略之一是通过破坏相关的转录超增强子来抑制癌基因转录。

目前还没有小分子JMJD6抑制剂可用，而在现有的抗肿瘤药物中，THZ1（目前已进入临床试验）是CDK7的特异性共价抑制剂，可选择性地阻断超增强子相关癌基因（如MYC，MYCN，YAP1和RUNX1）的转录，从而诱导癌细胞生长抑制和凋亡。而组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂是与BET溴结构域抑制剂发挥最佳协同抗癌作用的抗癌药物之一，它能够通过组蛋白的去乙酰化使DNA更紧地缠绕在组蛋白上，从而导致这些DNA不易被基因转录因子接触。两者的联用或可通过协同作用发挥更强的抗肿瘤活性。

在后续的细胞及动物试验中，研究人员证实了这一推测。

在细胞实验中，THZ1和Panobinostat (HDAC抑制剂，已上市，用于治疗多发性骨髓瘤)联合使用可协同下调肿瘤模型细胞中JMJD6, E2F2和Myc的mRNA及蛋白的表达，并能诱导神经母细胞瘤细胞死亡。

在动物试验中，THZ1和Panobinostat的联合疗法协同降低了肿瘤的进展，并导致小鼠的肿瘤逐渐消退。作者在一份声明中还指出，这两种药物联合用药的治疗效果相当显著，治疗3周后，与对照组相比，药物联用组的肿瘤大小减少了80％。

以上研究结果确定了CDK7抑制剂和HDAC抑制剂联合治疗作为神经母细胞瘤的新治疗策略的潜在可行性。由于该研究中尝试的两款药物均已进入临床（一款已上市，一款已进入临床试验），这为后续这一新治疗策略的开发提供了便利，该研究成果也将提供初步的数据支持。期待该新治疗策略能够早日在临床试验中得到验证，给这些小生命以更多的可能。

参考文献：

[1]https://www.medscape.com/viewarticle/916299

[2]https://www.nature.com/articles/s41467-019-11132-w

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