胰腺癌综合治疗新进展（下）

作者：白雪莉 梁廷波 

文章来源：中华消化外科杂志, 2019,18(7) 

接上文

目前指南推荐，不论是LAPC新辅助化疗或晚期MPC的治疗，均可将吉西他滨联合顺铂作为存在BRCA1/2突变胰腺癌的一线化疗方案。但由于对该类人群治疗的研究较少，指南中的推荐意见也是基于一些小样本数据。《N Engl J Med》新近发表了奥拉帕利治疗种系BRCA(gBRCA)突变MPC的结果，这项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究将154例接受≥16周一线含铂联合诱导化疗后疾病未发生进展的携带gBRCA突变的MPC患者按照3∶2分组，分别给予奥拉帕利维持或安慰剂治疗至疾病进展。

其研究结果显示：奥拉帕利治疗组与安慰剂组比较，患者中位无病生存时间显著延长(7.4个月比3.8个月，P＝0.003 8)，且从治疗第6个月开始，奥拉帕利治疗组2年无进展生存率达安慰剂组的2倍以上(22.1%比9.6%)。而安全性和耐受性数据与前期研究已知一致，两组患者因不良事件而终止治疗的比例分别为5%和2%。

液体活组织检查是一类新兴且热门的精准检测技术，主要包括循环肿瘤细胞及循环肿瘤基因检测。已有研究结果显示：与传统肿瘤生物标志物比较，循环肿瘤细胞及循环肿瘤基因对于胰腺癌的早期诊断、疾病复发转移及预后等具有重要的评估价值。

笔者中心的研究也发现：胰腺癌患者外周血中循环肿瘤细胞及其基因丰度的变化与胰腺癌患者化疗后反应存在关联，并对评价治疗效果和实现精准治疗提供强有力的参考。

尽管新辅助治疗丰富了临床医师治疗上的选择途径，但是也存在治疗无效而使部分患者失去根治性手术的最后机会。目前胰腺癌血清CA19－9水平及变化趋势对治疗疗效的判定有重要参考价值，但影响因素过多，且临床实践中不乏CA19－9阴性或低表达的患者，同时，由于胰腺癌富含间质，术前放化疗不仅导致肿瘤发生伴有纤维化的变性、局部水肿或坏死，也影响肿瘤局部的药物浓度，基于影像学实体瘤的疗效评价标准的评估已不能全面反映治疗的效果，所以由于效果评估手段的匮乏、选择手术时机标准的不统一而出现治疗不足或盲目化严重的情况。

因此，胰腺外科医师不断地在筛选术前人群、指导手术时机、预测手术疗效方面寻找新的突破点。美国梅奥诊所新近发表的回顾性研究，尝试寻找预测行新辅助治疗后BRPC及LAPC患者围术期和生存结局的指标。该研究中194例患者在新辅助治疗后接受手术切除，基于影像学资料的肿瘤降期率为28%，125(65%)例患者需行静脉和(或)动脉切除重建术，R₀切除率达94%。术后中位随访时间为22.4个月，38%的患者术后肿瘤复发。

多因素分析结果显示：影像学肿瘤降期、血管切除、化疗方案的选择或更换与生存率提高无关，而长疗程化疗(≥6个周期)、化疗后CA19－9降至正常范围和病理学完全缓解及近乎完全缓解与生存时间的延长独立相关。且29%的患者手术前存在以上3个因素，其具有最佳生存结局，中位无病生存时间和总体生存时间分别超过了69.0个月和77.2个月。

其中，正电子发射断层扫描反映的肿瘤代谢疗效与病理反应关系密切，遂对于监测化疗后效果具有重要意义。因此，研究结果有助于更多患者通过在手术前调整化疗方案，争取达到最优的化疗疗效后实现更大的生存获益。同期麻省总医院预测新辅助治疗后可切除性的研究中，共纳入141例BRPC及LAPC患者，新辅助治疗均采用FOLFIRINOX化疗方案序贯后期化放疗，110例经手术根治性切除。

研究结果显示：尽管成功手术切除患者的术前CA19－9水平较低(21 kU/L比40 kU/L，P＝0.03)、肿瘤直径较小(2.3 cm比3.0 cm，P＝0.03)，但未能鉴定出任何能准确预测肿瘤可切除的指标。术前CA19－9>100 kU/L及胰腺癌确诊到手术的间隔时间>8个月与较高风险的早期复发显著相关，而查尔森合并症指数分值>1分、术前CA19－9>100 kU/L 、术前CT检查测量肿瘤直径>3.0 cm、病理直径>2.5 cm是患者总体生存时间预后不良的独立预测因素。在缺乏可靠的可切除性预测因子情况下，是否主张对所有新辅助治疗未发生进展的BRPC及LAPC患者行手术探查仍待于大规模临床研究证实。

4　结语

根据肿瘤的基因分型、分子分型及肿瘤微环境特征对胰腺癌患者选择个体化的联合治疗方案，实现精准治疗将是未来努力的方向。POLO研究在基于分子标记物领域对胰腺癌患者精准治疗带来了新的希望，但是也同样引发了临床医师新的思考：BRCA2是已知目前最常见的种系突变，但发生率也仅5%～7%，临床实践中多大比例的患者能被筛选且真正获益；目前研究的阳性结果仅能说明奥拉帕利在作为铂类化疗敏感后维持治疗的疗效，但是否能替代铂类药物作为BRCA突变一线治疗方案，仍需进一步的临床研究结果证实。

胰腺癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤，随着MDT不断开展和推广，胰腺癌诊断与治疗已经取得了一定的成效。当前，仍然存在诸多难点，但是临床医师和科学家们励精图治，知难而进，在携手攻克'癌中之王'的道路上从未停止努力。笔者相信：在不久的将来，一定能够取得治疗效果的实质性突破。

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献【略】

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