CDK4/6抑制剂 目前已经改变了HR阳性乳腺癌患者的标准治疗。PALOMA-2、MONARCH-3和MONALEESA-2等试验显示，palbociclib（帕博西尼）、abemaciclib和Ribociclib（瑞博西尼）联合内分泌一线治疗明显延长HR阳性转移性乳腺癌患者的PFS、甚至是OS。在晚期患者的二线治疗中，也显示了类似的结果。
尽管大量的研究已经显示CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可以给患者带来PFS获益，但尚未观察到OS但获益。MONALEESA-7研究评估了CDK4/6抑制剂ribociclib联合内分泌治疗对比单纯内分泌治疗，既往已经报道了患者可以从联合治疗中获得PFS获益，目前为止是第一个证实CDK4/6抑制剂相关的获得统计学差异的一线治疗可以增加OS的研究。该研究结果正式发表在《新英格兰医学杂志》。
试验结果
在672例意向治疗人群中，瑞博西尼组和安慰剂组分别有83例（共335，24.8%)和109例(共337，32.3%)患者死亡。与安慰剂组相比，瑞博西尼加入内分泌治疗使患者的OS显著延长，分别为尚未达到和40.9个月。42个月时，估计OS分别为70.2%(95%CI，63.5~76.0)和46.0%(95% CI，32.0~58.9)(死亡HR，0.71; 95% CI, 0.54 ~ 0.95; P = 0.00973)。
亚组分析中，接受芳香化酶抑制剂的495例患者的OS获益与总体意向治疗人群一致(死亡HR 0.70;95% CI, 0.50~0.98)，但在接受他莫昔芬治疗的患者中不显著。两组患者接受后续治疗的比例相近，分别为68.9%和73.2%。预估42个月仍然存活且正在接受第二线治疗未出现疾病进展的患者，ribociclib组和安慰剂组分别为54.6%和37.8%(疾病进展或死亡HR 0.69;95% CI, 0.55~0.87)。
总 结
本研究显示，ribociclib联合内分泌治疗相比于单纯内分泌治疗，可以显著延长HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌的OS。在接受AI治疗的亚组中，ribociclib联合治疗带来的获益与总体人群相似。基于这一研究结果，在更早线联合ribociclib靶向治疗，可以使患者获益更多，ribociclib获益不仅限于联合治疗时的PFS，还包括后续二线治疗。
CDK4/6抑制剂有palbociclib、abemaciclib和Ribociclib，在一线治疗均有成绩。PALOMA-1研究是一个临床2期研究，比较来曲唑联合或不联合CDK4/6抑制剂药物palbociclib在ER+/HER2-绝经后不适合手术的转移或局部复发乳腺癌患者一线治疗中的作用。结果显示，与来曲唑单药相比，palbociclib联合来曲唑治疗将PFS从10.2个月提高到20.2个月。2015年，III期PALOMA-2研究，同样显示了一致的疗效，结果显示联合组PFS从14.5个月提高到24.8个月。
MONARCH 3是一项双盲，随机，III期临床研究。纳入493例HR+/HER2-，转移后未行全身治疗的绝经后晚期乳腺癌患者，分别使用abemaciclib联合非甾体类芳香化酶抑制剂（AI）与安慰剂联合非甾体类AI。患者每天接受abemaciclib或安慰剂（150 mg，每日两次，连续用药），联合阿那曲唑1 mg或来曲唑2.5 mg。
结果显示，Abemaciclib组的中位PFS明显延长（HR，0.54; 95％CI，0.41至0.72; P = 0.000021; abemaciclib组中位PFS尚未达到，安慰剂组为14.7个月）。在可测量病灶的患者中，abemaciclib组的客观缓解率（ORR）为59％，安慰剂组为44％（P = 0.004）。Abemaciclib组最常见的副作用是腹泻（81.3％），主要是1度（44.6％）。和安慰剂组相比，Abemaciclib组最常见的3度或4度不良反应为嗜中性粒细胞减少症（21.1％vs 1.2％），腹泻（9.5% vs 1.2％）和白细胞减少（7.6% vs 0.6％）。
在晚期解救性治疗方面，对于晚期复发转移的乳腺癌患者，国内外共识一致推荐内分泌治疗联合CDK4/6i可以作为HR+/HER2–的一线标准治疗。但药物未进医保，价格昂贵，经济条件欠佳的患者可以考虑参与CDK4/6i的临床试验。平台正在开展一项CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗绝经前/绝经后乳腺癌的试验，有意向的患者可以咨询文末管理员。
开展试验：
LEE011或安慰剂联合内分泌治疗中国绝经前和绝经后激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌女性患者的II期随机双盲研究
研究药物：
诺华研发的CDK4/6抑制剂
主要标准：
1.绝经前队列：患者在进入研究时处于绝经前或围绝经期。
2.绝经前队列：患者患有无法接受根治疗法（如手术和/或放疗）的晚期（无法根治的局部复发或转移）乳腺癌。
CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗能够明显延长HR阳性转移性乳腺癌患者的PFS。在晚期患者的二线治疗中，也显示了类似的结果。PALOMA-3研究是一项前瞻性、全球、随机、安慰剂对照的III期研究，对比氟维司群联合哌柏西利和氟维司群联合安慰剂治疗既往接受过内分泌治疗进展后的HR+/HER2-晚期乳腺癌。患者随机2:1分配接受氟维司群联合哌柏西利或氟维司群联合安慰剂治疗。
研究共入组521例患者，其中347例随机分配至氟维司群联合哌柏西利组，174例分配至氟维司群联合安慰剂组，定义为ITT人群。氟维司群联合哌柏西利对比氟维司群联合安慰剂组显著延长PFS，mPFS分别为11.2个月 vs 4.6个月，HR 0.497；95%CI：0.398-0.620，P<0.000001。氟维司群联合哌柏西利组和氟维司群联合安慰剂组分别有201例和109例患者死亡，两组的mOS分别为34.9个月 vs 28.0个月，HR 0.81；95%CI：0.64-1.03；P=0.09，OS绝对获益6.9个月，见下图。预计的3年OS率，两组分别为50%和41%。
II期MONARCH2研究是一项全球多中心双盲随机对照临床研究，旨在评价对内分泌耐药的晚期HR+乳腺癌患者使用CDK4/6抑制剂Abemaciclib联合氟维司群比较氟维司群单药的疗效和耐受性。该研究纳入669例内分泌治疗耐药，未曾接受过针对晚期疾病化疗的患者，2︰1随机分组接受Abemaciclib联合氟维司群治疗或氟维司群联合安慰剂治疗。
结果显示，中位PFS在联合治疗组达16.4月，即使在氟维司群单药治疗组也达到9.3月。联合治疗显著提高了疾病客观缓解率（总体 ORR 35.2% vs 16.1%；可测量病灶 ORR 48.1% vs 21.3%）
MONALEESA-3这项随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床研究目的在于探讨HR+/HER2-、既往至多接受一线内分泌治疗的晚期乳腺癌应用Ribociclib（RIB）+氟维司群（FUL）的疗效与安全性情况。该研究入组726例HR+、HER2-绝经后晚期乳腺癌患者，2:1随机分组到RIB联合FUL组（RIB：600 mg/天；连3周停1周，FUL 500 mg）或安慰剂（PBO）联合FUL组。
独立数据监测委员会的中期分析显示研究初步达到主要终点。结果显示，联合治疗组PFS期显著延长（HR=0.593）；与安慰剂组相比，RIB+FUL组的ORR与CBR均有显著提高。最常见的不良反应为中性粒细胞减少、恶心和乏力，安全性可控。
平台正在对接CDK4/6抑制剂的二线治疗试验，有意向的患者可以联系文末管理员报名。
开展试验：
ZP-3287（吡罗西尼）治疗中国晚期恶性实体瘤受试者的多中心、开放、剂量递增的I期临床研究
研究药物：
四环医药研发的CDK4/6抑制剂
主要标准：
1.年龄18～70岁；
2.经组织学或细胞学确诊的不能进行手术或者根治性放疗的复发或转移性乳腺癌，实验室结果证实激素受体阳性，HER2阴性的复发或转移性乳腺癌女性患者
HR阳性乳腺癌约占所有类型乳腺癌的3/4，内分泌治疗是这类乳腺癌的有效治疗方式之一，过去的四十年里，乳腺癌的内分泌治疗经过了，他莫昔芬、孕激素、芳香化酶抑制剂等，患者的生存期都不断的延长。但是乳腺癌患者不能拘泥于过去的疗效，内分泌治疗耐药、如何延长生存期是当前临床面临的巨大挑战。在当今的精准靶向时代，CDK4/6抑制剂横空出世，联合内分泌治疗，在HR+乳腺癌一线、二线治疗均有出色疗效，成功改写NCCN、CSCO等指南。
参考文献：
1.Im S-A, Lu Y-S, Bardia A, et al. Overall survival with ribociclib plus endocrine therapy in breast
cancer. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa190376
2. Abemaciclib Initial Therapy Improves Outcome in Endocrine-sensitive Advanced Breast Cancer
3. Overall survival (OS) with palbociclib plus fulvestrant in women with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2- negative (HER2−) advanced breast cancer (ABC): Analyses from PALOMA-3. 2018 ESMO.
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