赖胜荣等丨药学与临床研究
临床资料
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病历简介
患者，女，80 岁，身高162 cm，体重60 kg，因反复胸闷、心悸2 年，纳差2 月余入院。
患者2 年前开始出现反复胸闷、心悸，活动后加重，休息则可缓解，曾在我院诊断为“冠心病、房颤”，一直服用单硝酸异山梨酯和阿司匹林等药物。此次无明显诱因下出现胸闷、心悸加重，纳差伴腹部不适，持续时间较前延长，遂拟“冠心病”收住。
患者既往有高血压病史10 年，血压180/90 mmHg，坚持服用左旋氨氯地平，血压控制尚可。有脑梗塞病史5 年，有青霉素过敏史，否认食物及其他过敏史。
入院查体：体温36.7 ℃，脉搏68 次/min，呼吸19 次/min，血压135/78 mmHg。双肺呼吸音粗，可闻及湿罗音。心尖搏动位于第5 肋间左锁骨中线内0.5 cm，心率80 次/min，心律绝对不齐，第一心音强弱不等，肺动脉瓣第二心音亢进，未闻及病理性杂音/额外心音、心包摩擦音。双下肢未见明显水肿。
辅助检查：天门冬氨酸氨基转移酶（AST）17 U·L-1，丙氨酸氨基转移酶（ALT）21 U·L-1，尿素氮（Bun）12.53 mmol·L-1，肌酐（Cr）163 μmol·L-1，尿酸（UA）230.4 μmol·L-1，胱抑素C（Cys-C）2.97 mg·L-1，肌酸激酶（CK）62 U·L-1，肌酸激酶同工酶（CK-MB）18 U·L-1；血、尿常规及电解质未见异常。
心电图：房颤心律，心率90 次/min，ST 低平；胸片见双肺纹理增多。
临床诊断：肺部感染；冠心病；心律失常、房颤；高血压病3 级；心功能Ⅲ级；脑梗死后遗症。
医嘱处方：继续服用单硝酸异山梨酯、左旋氨氯地平、阿司匹林，并给予头孢哌酮舒巴坦钠抗感染；地高辛控制心室率；辛伐他汀（10 mg·d-1 调血脂等。治疗10 天后，患者肺部感染症状明显控制，但出现全身肌肉酸痛伴乏力，尿液呈深棕色，双肾区叩击痛，双下肢轻度凹陷性水肿。
辅助检查：尿蛋白（+），尿潜血（+++ ）；AST 18 U·L -1，ALT 17 U·L -1，Bun18.44 mmol·L-1，Cr 189.2 μmol·L-1，UA 306.2 μmol·L-1，Cys-C 3.29 mg·L-1；CK 2258 U·L-1，CK-MB 220 U·L-1。心电图：房颤心律，ST 段改变。考虑为辛伐他汀导致横纹肌溶解症，遂停用辛伐他汀，给予利尿、碱化尿液、止痛、补液等对症处理。
7 天后患者双肾区叩击痛阴性， 查CK 852 U·L-1，CK-MB 108 U·L-1，维持上述治疗。继续治疗7 天后，患者肌肉酸痛症状明显好转，检查各项生理指标及肝肾功能基本正常。遂予以出院。
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SLCO1B1*5 基因型检测
征求患者同意留取其外周静脉血2 mL，采用荧光染色原位杂交及染色体核型分析技术，对患者进行SLCO1B1*5 （521T>C） 基因检测。检测结果：SLCO1B1*5（521T>C）为CT 型（突变杂合型）。
病例讨论
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横纹肌溶解症与服用辛伐他汀的关联性
横纹肌溶解症（rhabdomyolysis，RD）是由于各种原因所致的肌细胞急性破坏和溶解，释放大量肌红蛋白、CK、乳酸脱氢酶等进入外周血液造成的临床综合征。该症常伴严重的电解质紊乱、凝血障碍、代谢性酸中毒及肌红蛋白性肾衰等，严重时可因多脏器功能衰竭而死亡，是他汀类药物比较严重的不良反应，以辛伐他汀最为多见，常发生在用药后1~2 月，主要与药物长疗程、大剂量使用以及联合用药等因素有关，而药物剂量过大和联合用药可能是主要危险因素，也是常见原因[1]。
目前，关于RD 的诊断除了依据患者临床症状外， 主要通过动态监测CK 来进行病情观察和预后评估， 一般以CK 超过正常参考值（0~200 U·L-1）10 倍作为严重肌病的敏感性指标。本案例患者入院时CK 处于正常水平， 辛伐他汀连续使用10 天，出现肌肉疼痛，同时伴有肌红蛋白尿，CK 上升至2258 U·L-1，排除疾病因素后，停用辛伐他汀，并给予对症处理，症状趋缓解，CK 逐渐恢复正常水平。该患者RD 的发生与辛伐他汀存在时间关联性，且为辛伐他汀已知的不良反应，遂明确为辛伐他汀所致RD。
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横纹肌溶解症发生原因分析
2012 年美国心脏病学会/美国心脏协会等，对他汀类药物的安全性提出建议，认为下列因素可增加肌病和RD 的危险性，即70 岁以上老年人（尤其是瘦小、虚弱女性）、慢性肾功能不全、肝功能损害、糖尿病、围手术期、联合使用细胞色素P450（CYP）3A4 抑制剂或底物、应用贝特类或烟酸药物、摄入大量葡萄柚汁或酗酒者等。
刘晶晶等[2]研究认为，高龄、合并用药、甲状腺功能减低、肝功能不全或嗜酒史、大剂量用药，是他汀类药物相关肌病的危险因素。该患者为80 岁高龄女性，入院检测Cr 163 μmol·L-1，血清肌酐清除率22.95 mL·min-1，为中度肾功能不全者。
此外，该患者联合使用左旋氨氯地平和地高辛， 左旋氨氯地平等钙通道阻滞剂及地高辛为CYP3A4 作用底物，可抑制CYP3A4 酶活性，从而导致辛伐他汀肝脏代谢受阻，增加RD 发生的风险。因此，年龄、性别、肾功能状态及联合用药可能是诱发该患者RD 的原因所在。他汀类相关肌病的发生为剂量依赖性。
2010 年美国FDA 进行的降低胆固醇和同型半胱氨酸的有效性研究提示，与20 mg 辛伐他汀组比较，80 mg 辛伐他汀组更容易出现肌病，故FDA 对高剂量使用他汀类药物发出风险通告。该患者服用低剂量辛伐他汀（10mg·d-1）即出现RD，提示除了与药物因素有关外，可能还存在其他易感因素。辛伐他汀等他汀类药物除了通过肝脏CYP 代谢外，药物在肝细胞中浓度还受到活性转运蛋白的调节，主要为有机阴离子转运肽1B1（OATP1B1）。
他汀类需要经过OATP1B1 的选择性摄取， 从门静脉血液中进入肝细胞而发挥降脂作用。OATP1B1 由SLCO1B1 基因编码产生，SLCO1B1 基因多态性将改变OATP1B1 转运能力，增加他汀类药物血浆浓度，从而诱发他汀类肌肉毒性，是导致药物疗效及不良反应差异的重要因素， 也是他汀类所致RD 的独立危险因子。
SLCO1B1 基因存在高度变异性，其中*5（521T>C） 位点的突变已在高加索人和亚洲人中得到证实，SLCO1B1 521T>C 在亚洲人群中突变率约为16%[3]。他汀类药物所引起的RD 超过60%与SLCO1B1 521T>C 突变有关，C 等位基因携带者发生RD 的概率是未携带者的4.5 倍[4]，且能显著增加大剂量辛伐他汀（80mg·d-1）引起肌病的风险。对该患者进行SLCO1B1*5 基因检测， 发现其携带C 突变基因，故从遗传学角度阐明这是该患者即使服用低剂量辛伐他汀仍可发生RD 的根本原因。
结 论
临床在选择他汀类药物时， 宜从低剂量开始，依据患者耐受程度逐渐增加剂量。用药初期（1~2月）监测患者CK 和肝肾功能，尤其对于高危人群应严密监测，尽量减少或避免使用对他汀类药物代谢有影响的药物。对于长期、大剂量用药患者，用药教育显得尤为重要， 嘱咐患者严密观察用药后反应，出现无法耐受的肌肉疼痛应及时停药。基因检测无疑为患者进行风险筛查提供了技术支持，对于风险基因携带患者进行提前干预，可在很大程度上降低患者用药风险，实现个体化用药。
参考文献
[1] Harper CR, Jacobson TA. Evidence-based managementof statin myopathy [J]. Curr Atheroscler Rep, 2010, 12(5): 322-30.
[2] 刘晶晶，刘水平. 他汀类药物相关肌病的特点及防治策略[J]. 中国药房，2014，25（14）：1298-300.
[3] Niemi M. Role of OATP transporters in the dispositionof drugs[J]. Pharmacogenomics, 2007, 8(7): 787-802
.[4] Backman JT, Kyrklund C, Neuvonen M, et al. Gemfibrozilgreatly increases plasma concentrations ofcerivastatin[J]. Clin Pharmacol Ther, 2002, 72(6): 685-91.
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