小细胞肺癌治疗的困境
小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的15%左右，恶性程度高，进展快，转移早而广泛，预后极差。当前SCLC的干预手段仍十分有限，对比非小细胞肺癌（NSCLC）领域不断涌现的新药、不断更新的治疗理念，SCLC治疗可谓困境重重。
临床上，SCLC的治疗上仍以放、化疗为主，虽然初期反应性好，但极易短期内复发。而EGFR-TKI、ALK-TKI等耳熟能详的靶向治疗也与其无缘。
在免疫治疗领域，尽管PD-L1抗体atezolizumab最近被美国FDA批准为SCLC一线化疗的联合用药，但对比单独化疗，其仅仅具有2个月的OS获益（中位OS 12.3个月VS 10.3个月），与NSCLC治疗效果不可同日而语。
小细胞肺癌精准治疗的探索
——DLL3崭露头角
针对肿瘤分子机制的精准治疗研究是SCLC的突破口。例如，多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼、RNA 聚合酶Ⅱ抑制剂Lurbinectedin等新型靶向治疗药物目前已进入临床探索阶段；而PD-1/PD-L1、CD47等免疫治疗相关研究同样值得我们持续关注。本文仅就SCLC其中的一个潜在新靶点DLL3进行探讨。
Delta-like ligand 3（DLL3）是Notch信号通路的抑制性配体，Notch通路是高度保守的细胞间信号传导通路，涉及生长发育的多个过程。早期研究发现，DLL3在80%以上的SCLC患者肿瘤组织中高表达。在表达模式上，DLL3具有均一性，即在大多数肿瘤细胞上都有表达，且在细胞膜和细胞质中都高表达；与之相反，只有少数正常组织表达DLL3，但通常仅在胞内表达且含量低。这种差异性使得DLL3可能成为一种良好的干预靶点。目前在已完成或在研的临床研究包括抗体偶联药物 rovalpituzumab tesirine, 双特异性抗体T细胞衔接免疫疗法(BiTE) AMG 757以及嵌合抗原受体T细胞免疫疗法 (CAR-T) AMG 119。
困境中求生：首个靶向DLL3的抗体偶联药物
——rovalpituzumab tesirine
rovalpituzumab tesirine(Rova T)是一种抗体偶联药物（antibody-drug conjugates，ADCs），是将具有DLL3特异性抗体和强细胞毒性药物缬氨酸-丙氨酸（pyrrolobenzodiazepine，PBD）偶联而成的一种新型抗肿瘤药物，兼具小分子药物强大的杀伤力和纯单抗高度的靶向性（图1）。Rova T首次进入大众视野是在2017年Lancet Oncol公布的Ⅰ期研究。研究数据显示，对于接受有效治疗剂量Rova T治疗的患者18%获得CR或PR，50%达到SD，中位OS为4.6个月。而在DLL3高表达（免疫组化DLL3≥50%）的患者中，35%例患者达到CR或PR。
图1 rovalpituzumab tesirine作用机制
但是，次年ASCO公布的三线治疗SCLC的Ⅱ期研究（TRINITY研究）结果显示，Rova T治疗有效率仅为16%，远低于预期的40%。即使是DLL3高表达（DLL3≥75%）的患者，治疗有效率仅为18%，OS为6.7个月。更意外的是，最近Rova T在SCLC二线治疗的头对头Ⅲ期研究中（TAHOE研究），在与拓扑替康的对比中，Rova T组OS显著短于拓扑替康组。该研究目前已经停止招募患者，给原本期待Rova T可以改变SCLC治疗困境的想法泼了冷水。
作为SCLC精准治疗的先驱，Rova-T还有诸多问题需要克服。首先，其主要研究终点OS改善不理想被认为与Rova-T的毒性负荷大有关。Ⅰ期研究中治疗相关的发生率为88%，3级或以上不良反应的发生率为38%。改进抗体偶联的药物或调整给药剂量或者给药方式，可能有助于降低药物相关毒副反应。其次，既往研究多采用单药治疗效果欠佳，未来在靶向-化疗联合、靶向-免疫联合、靶向-靶向联合（表1）治疗能否进一步兼顾疗效和毒性，值得进一步追踪。最后，尽管从目前几项研究中看Rova-T治疗有效率偏低，但OS（所有患者5.6个月，DLL3高表达：6.7个月）仍优于传统化疗（4.7～5.1个月），因此对于目前SCLC缺乏标准三线及以上治疗的现状，尤其对于高表达DLL3的患者，Rova-T不失为一种选择。
希望之星：DLL3在SCLC免疫治疗中的作用
免疫治疗在SCLC的治疗中被寄予厚望，随着PD-1/PD-L1抗体逐步由后线治疗向维持、一线治疗，由单药向联合治疗发展，标志着SCLC正式进入免疫治疗时代；SCLC中针对CAR-T以及靶向NK、巨噬细胞等各类免疫细胞的药物以及免疫调节剂的研究，进一步丰富了SCLC免疫治疗的内涵。
目前针对DLL3的两项免疫治疗均基于“引导T细胞重新定向”发挥抗肿瘤作用，包括双特异性抗体T细胞衔接免疫疗法(BiTE，AMG757疗法)，以及嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，也就是我们熟知的CAR-T（AMG119疗法）。由于肿瘤免疫逃逸机制的存在，肿瘤患者体内T细胞其实对肿瘤细胞视而不见，很多研究都尝试着把这些沉睡的战士“唤醒”。BiTE抗体能够同时靶向T细胞的CD3分子和SCLC特异性抗原DLL3，使细胞毒性T细胞靶定于肿瘤细胞并激活免疫反应（图2）。CAR-T疗法则更为直接，人为地在T细胞上加入了一个嵌合抗原抗体——CAR。CAR是一个人造的融合体：融合了DLL3识别区域和内部信号传导区域，由此改造后的T细胞可以一边识别肿瘤抗原，一边激活T细胞（图3）。
图2 双特异性抗体T细胞衔接免疫疗法路径
图3 嵌合抗原受体T细胞免疫疗法模式
近期，AMG757和AMG119均已进入了Ⅰ期临床研究阶段，目前为止尚未释出实质性数据。虽然对其结果抱有无限遐想，但从既往该类T细胞免疫治疗在实体肿瘤中的战绩来看，其结果往往不尽如人意，治疗效果远逊于治疗血液肿瘤。究其原因，实体肿瘤往往具有高度异质性，差异化的肿瘤抗原很容易逃过免疫系统的监视；此外，实体肿瘤内恶劣的微环境，让免疫细胞逐渐失活，失去抗肿瘤能力。好在技术迭代更新总会带来希望，T细胞免疫疗法在实体肿瘤方面也开始曙光初现，例如首个针对实体瘤新生抗原的TCR-T疗法已于今年6月获得美国FDA批准进入临床研究，TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法在宫颈癌及黑色素瘤也取得重大突破。此类细胞疗法能否成为撬动SCLC治疗困境的支点，值得我们拭目以待。
本期作者
王凌伟 教授
博士、主任医师、硕士生导师，深圳市呼吸疾病研究所副所长，深圳市医学会呼吸内科医师分会会长，广东省医学会呼吸分会感染学组委员，广东省女医师协会呼吸与危重症学组委员，广东省医师协会呼吸医师分会感染学组委员
本文仅代表作者个人观点
仅供医务人员参考
编辑 王文熙 | 责编 黄庆晖
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