系统阐述 |基因检测在肿瘤诊疗领域中的运用

 星期三               

            2019年9月4日  

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目前，生物医学界对癌症的其中一个主要共识是：癌症是一类基因病，几乎所有癌症都是由于基因的变化（突变）引起的。基因，被视为“生命密码”。从人类基因组计划到美国精准医疗与癌症登月计划，基因宛如一位蒙着面纱的“美少女”，慢慢被揭开其神秘而令人向往的面容；基因检测，也成为生命领域（尤其是癌症）最热门的话题之一。随着分子生物学和检测技术的发展，基于基因检测的肿瘤精准医疗开始展露锋芒，很多过去预期寿命只有短短几个月的晚期癌症患者生命得到了显著延长，长期“带瘤生存”已经成为可能！今天，复旦大学附属肿瘤医院邱立新博士与《指南解读》主编黄志锋医生一起为大家系统阐述基因检测在肿瘤诊疗领域中的运用！

肿瘤与基因检测

肿瘤，是指机体细胞在内外致瘤因素长期协同作用下导致其基因水平的突变和功能调控异常，从而促使细胞持续过度增殖并导致发生转化而形成的新生物。

基因，是指带有遗传讯息的DNA片段，亦称遗传因子。基因支持着生命的基本构造和性能，储存着生命的种族、血型、孕育、生长、凋亡等过程的全部信息。生物体的生、长、衰、病、老、死等一切生命现象都与基因有关，基因是决定生命健康的内在因素。遗传和环境（外在因素）互相依赖，演绎着生命的繁衍、细胞分裂和蛋白质合成等重要生理过程。

基因检测，是指通过血液、其他体液、或细胞对DNA进行检测的技术，可用于疾病风险的预测、指导疾病的诊断与治疗。

基因检测与靶向治疗

目前临床上的靶向药可以分为两大类：特异性靶向药和广谱性靶向药.

特异性靶向药,可以理解为一把钥匙开一把锁，必须要做基因检测，配对合适才能使用。

广谱性靶向药，可以理解为进入一个房间只要有钥匙就可以，不管是张三的钥匙还是李四的钥匙，不需要做基因检测。

特异性靶向药针对的是特定的突变靶点，所以常规来说，只要患者检测有突变，有效率比较高，针对EGFR突变有靶向药吉非替尼、厄洛替尼、奥西替尼等，针对ALK突变有克唑替尼、阿来替尼等，针对ROS1突变有克唑替尼、卡波替尼等。

广谱性靶向药目前上市的药物主要针对抗肿瘤血管生成这条通路，每个肿瘤都有不同的靶向药，比如肺癌使用安罗替尼，胃癌使用阿帕替尼，肠癌使用呋喹替尼。

基因检测与化疗

在倡导精准治疗的今天，很多患者都希望自己的治疗是个体化的，最合适自己的，对于医生来说需要借助更多的检测手段才能做出准确的判断和决策。对于很多化疗的患者来说，咨询最多的问题是，“医生，我是否可以通过一定的检查来提前判断我是否对于这个化疗药物有效，毕竟化疗的副作用太大了。”以下邱医生分别通过简述与化疗药物相关的基因检测和以乳腺癌为例给大家科普一下当前国内以及国际认可的通过基因检测来协助指导化疗决策的现状。

一.与化疗药物相关的基因检测

1.伊立替康   肠癌和胃癌的化疗药物伊立替康，在使用前进行UGT1A1基因检测，UGT1AI野生型患者接受伊立替康化疗后产生腹泻的副作用较低，UGT1AI突变和杂合型使用伊立替康可产生致死性腹泻可能，此类患者应慎用伊立替康。

2.吉西他滨与顺铂   2006年Ken A Olaussen等对761例NSCLC患者术后的ERCC1表达进行了研究，发现术后含铂方案化疗延长ERCC1低表达者的生存，对ERCC1高表达者无效。ROSELL等研究显示，ERCC1与顺铂活性呈负相关，RRM1与吉西他滨活性呈负相关。吉西他滨联合顺铂（GP）方案的疗效与ERCC1和RRM1两个基因表达呈负相关性，也就是说如果这两个基因表达比较高不建议使用GP方案。

3.紫杉醇与长春新碱  抗微管类化疗药主要分为两类，一类是促进微管聚合的化疗药以紫杉醇为代表，另一类是促进微管解聚的药物以长春新碱为代表。前期多项临床研究显示，TUBB3基因与抗微管类化疗药的疗效有关，低TUBB3表达水平的肿瘤患者接受紫杉醇或长春新碱的疗效较好，反之，则较差。

4.依托泊苷  依托泊苷为细胞周期特异性药物，是DNA拓扑酶II（TOP2A）抑制剂，前期临床研究显示，高表达的TOP2A 使用依托泊苷效果较好，低表达的TOP2A对依托泊苷耐药。

二.基因检测在指导化疗决策中的作用（以乳腺癌为例子）

乳腺癌患者根据术后病理及免疫组化结果分为Luminal A型、Luminal B型、Her2阳性、三阴性乳腺癌。免疫组化结果内容很多，我们只需要看4个指标：ER、PR、HER2、Ki67。所谓三阴性乳腺癌，就是ER、PR、HER2都是阴性的乳腺癌。HER2阳性乳腺癌，顾名思义就是HER2阳性的乳腺癌。一般来说，三阴性乳腺癌和HRE2阳性乳腺癌，属于恶性程度比较高的乳腺癌，手术切除后，三年内仍然是复发高峰，对于这两种乳腺癌，邱医生建议常规术后化疗（除非肿瘤极小，肿瘤直径小于0.5cm）。

下面，邱医生主要来谈一下对于术后辅助化疗存在争议的乳腺癌患者，具有如下特点：I或II期（肿瘤直径小于5cm）、ER/PR阳性、HER2阴性、淋巴结转移阴性。以前对于这部分患者我们都是“一刀切”，都进行化疗。殊不知其中的很大一部分患者化疗并不能降低复发和延长生存期，反而会出现化疗的毒副作用。筛选出不能从化疗中获益的患者，实现乳腺癌精准治疗而不是过度医疗。

乳腺癌21基因检测

乳腺癌21基因检测利用RT-PCR技术，通过检测16个肿瘤相关基因（增殖、侵袭、HER2和激素等相关基因）和5个参考基因的表达情况，将检测结果量化为复发评分（Recurrence Score,RS）,从而预测10年内远期复发风险和化疗获益。复发分数（RS）<><><31，复发中风险， rs="">31复发高风险。<31，复发中风险，>

乳腺癌21基因检测筛选化疗人群

两个重要的临床研究给了我们答案

1.NSABP B20研究是在激素受体阳性（ER/PR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-），腋淋巴结阴性的乳腺癌患者中进行，探索患者术后是否需要辅助化疗。结果显示，21基因复发分数（RS）分析发现，低风险患者从化疗中不获益，高风险患者可从化疗明显获益；而中等风险患者化疗获益不明确。

2.TAILORx研究正是针对这些RS中等风险患者是否需要辅助化疗进行探讨。TAILORx研究入组了9427例激素受体阳性（ER/PR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-），腋淋巴结阴性的女性乳腺癌患者，均进行了21基因检测。

结果显示:

a.复发分数（RS）<>

b.18<>

c.RS>31，复发风险较高，建议化疗。

基于前期的临床研究结果，美国NCCN指南及国内的CSCO指南已经明确规定了21基因检测预测化疗的重要性和必要性。

基因检测与免疫治疗

接受PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗之前，为什么要先做基因检测？

1.携带JAK1、JAK2、BM2、HLA、STK11等基因突变的患者，可能对PD-1抑制剂天然耐药。

2.伴有MDM2/MDM4扩增、EGFR突变，使用PD-1抑制剂，可能发生爆发进展。

3.MSI-H（微卫星高度不稳定）的患者或dMMR（错配修复基因缺失）的患者可以使用PD-1抑制剂，效果好。

4.携带POLE/POLD1基因突变的患者，使用PD-1抑制剂，疗效较好。。

基因检测与遗传风险评估

基因检测可用于具有肿瘤家族史的个体的患癌风险评估。肿瘤的发生与遗传密切相关，具有家族聚集性。通过基因检测，可以了解罹患肿瘤的风险程度，进行全面的生活调整或医疗干预，降低或延缓疾病发生。

好莱坞影星安吉丽娜·朱莉的母亲和姨妈因乳腺癌去世。2013年她本人通过基因检测得知，自己遗传携带了肿瘤易感基因BRCA1，使得她患乳腺癌及卵巢癌几率高达87%和50%。2014年4月和2015年3月接受了双侧乳腺切除手术和卵巢切除手术来预防肿瘤的发生。

林奇综合征：又称遗传性非息肉病性大肠癌，本质在于MLH1、 MSH2、MSH6、 PMS2四个基因的遗传缺陷，基因诊断已成为林奇综合征的“金标准”。

遗传性息肉病性结直肠癌综合征：可以做APC基因检测帮助判断。

遗传性弥漫性胃癌综合征：该综合征与CDH1基因突变有关，其中男性患弥漫性胃癌的风险约为67%，女性约为83%。

遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征：与HBOCS与BRCA1/2基因突变有关。

黑斑息肉综合征：与PJS与STK11基因突变有关。

是不是所有肿瘤患者都需要做基因检测？

2015年,美国前总统奥巴马提出“精准医疗”这样的概念。所谓精准医疗指的是针对每一个病人的具体病情，正确选择并精确的应用适当的治疗方法，包含精准检测、精准诊断、精准治疗三个阶段。而靶向治疗就是精准医疗的基石，比喻为“一把钥匙开一把锁”，针对不同的基因突变选用不同的靶向药物。

从理论上来说，所有肿瘤患者均应该接受尽可能全面的基因检测；但从现实来说，则应依据实际情况，针对目前已经有的靶向药物特异性的进行基因检测。

送检标本的推荐建议

一般推荐的优先顺序是：新鲜的组织标本（最近手术或活检新取的组织标本）＞1-2年内的组织标本＞最新的血标本＞2年以上的旧的组织标本。

基因检测套餐如何选？

针对市场上从几千到数万的检测套餐，患者就犯难了，这到底该怎么选？下面邱医生给大伙分析一下，举个简单的例子。1.你去餐厅点菜，菜单一上来，我们看到会有箭头的推荐菜。一般来说点推荐菜是50%以上的几率满意。如果不满意，可以再继续点其它菜。2.直接把菜单里面的十几种菜都点一遍，虽然花钱多，但是这样的话选到自己满意菜的几率也高，不需要重新再点。几千块钱的套餐就是我上面提到的推荐菜，上万的套餐就是菜单里面的菜全点一遍。一般来说，邱医生推荐后者，但是还需要根据每个患者的情况量力而行。

治疗一段时间后是否要重新做检测？

正在接受靶向药物治疗的肿瘤患者随着治疗的进行，对药物的敏感性会发生变化，通过基因检测，可以随时监测患者的治疗反应，指导临床维持原始治疗方案或进行治疗方案的更改。比如，肺癌EGFR突变的患者，初期使用吉非替尼效果好，后因出现T790M突变导致耐药，更换成奥西替尼通常会继续有良好的疗效。

最后，为广大癌症患者带来一点福利，有计划进行基因检测的患者，可加微信30842121联系《指南解读》主编黄医生，有机会通过我们与相关检测公司联系获取一定程度的检测费用减免（8折）！

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