IL-1R3，炎症疾病神靶点，一个更比多个强

近期，来自丹麦奥胡斯大学的研究人员与美国科罗拉多大学丹佛分校的研究人员合作，发现了一个慢性炎症疾病新靶点IL-1R3，阻断该靶点能广泛削弱IL-1家族6个炎症因子的功能。该研究揭示了一种更有效的降低IL-1家族效应的方法，有助于改善慢性炎症疾病（如银屑病、哮喘和痛风）的治疗。相关成果于8月19日发表在 Nature Immunology 上 [1]。

图片来源：Nature Immunology

之前关于慢性炎症的研究通常集中在阻断单个细胞因子介导的信号传导。然而，许多疾病是由一种以上的细胞因子驱动的。例如，在哮喘中，IL-33和IL-1都起了重要作用，银屑病中的IL-36和IL-1也是如此。因而，研究人员设想是否有可能同时阻断IL-1家族的几个重要细胞因子的信号传导，以便于开发出更好的疗法。

IL-1家族成员是先天免疫和炎症的中枢介质，具有多种局部和全身效应的多效细胞因子，在多发性炎症疾病中起关键作用。

IL-1家族细胞因子通过结合相应的受体，发挥促炎作用等功能。其中，IL-1R1结合IL-1α和IL-1β，招募IL-1R3形成三聚体信号复合物；IL-1R4结合IL-33并与IL-1R3形成三聚体复合物；IL-1R6结合IL-36α、IL-36β和IL-36γ，同样招募IL-1R3。

考虑到IL-1R3是6种不同炎症细胞因子（IL-1α、IL-1β、IL-33、IL-36α、IL-36β和IL-36γ）参与的3种信号通路中的共同受体，阻断一个共同受体，而不是单个初级受体或配体，或为减少相关疾病提供一种新的作用方式。因此，研究人员探讨了IL-1R3是否可能成为治疗慢性炎症性疾病的潜在靶点。

首先，他们开发了一种阻断人IL-1R3的单克隆抗体 MAB-hR3，体外实验证明该抗体能特异性抑制通过IL-1、IL-33和IL-36进行的信号传导。

图片来源：Nature Immunology

接着，为了研究阻断IL-1R3在人类疾病模型中的作用，研究人员建立了单钠尿酸盐晶体诱导小鼠急性腹膜炎模型，该模型高度依赖于IL-1β。值得注意的是，与该模型一样，反复痛风发作的患者对IL-1β阻断疗法也有显著反应。

在该实验中，通过对比阻断IL-1R3和阻断IL-1R1的差异影响，研究人员发现，与单通路抑制相比，IL-1R3阻断可广泛抑制细胞因子的产生。

IL-1R3阻滞剂的广泛抗炎作用促使研究人员对其他人类疾病模型进行研究。

其中，IL-33依赖性卵清蛋白诱导的小鼠过敏性气道炎症模型实验结果显示，鼠IL-1R3的单克隆抗体 MAB-mR3 显著抑制了该疾病模型中的炎症，降低了疾病严重程度。

MAB-mR3 降低卵清蛋白诱导小鼠过敏性气道炎症。（图片来源：Nature Immunology）

此外，考虑到IL-36Ra突变与人类脓疱性银屑病有关，通过IL-1R3阻断IL-36信号通路可以缓解这种疾病。研究人员在咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型中研究了MAB-mR3。

他们观察到与未接受治疗的小鼠相比，MAB-mR3治疗组小鼠的银屑病面积严重度指数的评分明显更低。

图片来源：Nature Immunology

并且，使用MAB-mR3阻断IL-1R3显著降低了所有3种细胞因子的转录：IL-17a (66%)、IL-17f (83%) 和 IL-22 (96%)。这表明，单一靶向IL-1R3的治疗干预即可显著减少疾病的多个重要介质，而不需要干预多个细胞因子。

至此，研究人员得出结论，在由多种细胞因子驱动的疾病中，单一的拮抗剂如IL-1R3单抗是一种具有可观转化益处的治疗选择。

总结来说，该研究表明阻断一种共同受体IL-1R3能削弱IL-1家族多个炎症因子的功能。并且，在3种不同的体内疾病小鼠模型（急性腹膜炎、过敏性气道炎症和银屑病）中，IL-1R3单抗治疗可显著减轻各种细胞因子驱动的炎症和疾病的严重程度。

文章的第一作者Jesper Falkesgaard Højen表示：“我们发现了一种阻止IL-1家族性炎症的更有效的方法，这可能为研究和治疗IL-1家族介导的慢性炎症疾病提供了一个新的方向。”

小结

领域：慢性炎症疾病

杂志：Nature Immunology

亮点：来自丹麦奥胡斯大学等机构的研究人员发现， IL-1家族中的共同受体IL-1R3可能是治疗慢性炎症疾病中具有可观转化益处的潜在靶点，阻断该受体可以广泛抑制炎症因子的产生。该发现为研究和治疗IL-1家族介导的慢性炎症疾病提供了新的方向。

相关论文：

[1] Jesper Falkesgaard Højen et al, IL-1R3 blockade broadly attenuates the functions of six members of the IL-1 family, revealing their contribution to models of disease, Nature Immunology (2019).

参考资料：

1# Research presents new ways of developing treatment of chronic inflammation

2# Danish-American research presents new ways of developing treatment of chronic inflammation

新靶点

NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3轴 | 628个靶点 | CA19-9

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