尿路上皮癌是泌尿系统的常见肿瘤，90%尿路上皮肿瘤起源于膀胱，2018年全球新发病例54.9万例，死亡20万例；中国新发病例数8.2万例，死亡3.8万例。尿路上皮癌发生转移或不能手术切除时首选的治疗方法是含铂类药物的化疗方案，称为一线治疗。尿路上皮癌在一线治疗的早期一般比较有效，但是一段时间后由于化疗药物敏感性下降等原因导致肿瘤复发和进展，需要采用新的治疗方法，称为二线治疗方案。但目前晚期尿路上皮癌患者缺乏有效的二线治疗方法。当患者一线标准治疗失败后，长期处于无药可治的境地，从而严重影响患者生存期，中位生存时间为12-16个月。近年来免疫治疗在尿路上皮癌二线治疗取得突破，但客观有效率为20%左右，仅能部分患者获益显著，因此需要寻找更好的治疗。
人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)基因是最“恶名远扬”的肿瘤生物标志物之一，HER2阳性的乳腺癌是乳腺癌中恶性程度最高的类型之一。除了乳腺癌，HER2在胃癌、食道癌、卵巢癌和非小细胞性肺癌等多种癌症也有高表达。而膀胱癌是仅次于乳腺癌、胃癌HER2突变高发的瘤种，根据文献报道，大约有16.6%的膀胱癌患者携带有Her2突变基因，提示这部分患者可能对于Her2靶向治疗敏感。
RC48-ADC即注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂（以下简称：RC48-ADC），是一款国产自主研制的靶向HER2的抗体-药物偶联（ADC)药物。该药物的作用机制是在一个自主研发的HER2单克隆抗体分子上，连接多个小分子化疗药物-微管抑制剂MMAE，形成被称为“生物导弹”的ADC药物。ADC药物的抗体部分如同精确制导的微形火箭，可以精准地瞄准肿瘤细胞，并进入癌细胞内部，ADC药物所携带的化疗药物就像是火箭上的炸药，能高效杀死肿瘤细胞。
此次CSCO上，北大肿瘤医院郭军教授与中国医学科学院周爱萍教授共同牵头组织的RC48-ADC用于HER2表达的晚期尿路上皮癌治疗的Ⅱ期单臂开放性多中心临床研究受邀进行口头报告，盛锡楠教授和广大听众一起分享了该研究的最新进展与临床意义。
RC48-ADC的C005研究是一项Ⅱ期单臂开放性研究，目标人群为HER2阳性（即HER2免疫组化3+或2+）、既往接受过至少1线治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌受试者。合格受试者接受RC48-ADC 2.0mg/kg，每2周一次，静脉滴注治疗，直至出现疾病进展、不可耐受的毒性、死亡或主动退出。研究的主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总体生存期（OS）、不良事件（AE）等。
▲图：C005研究设计流程图
截至2019年4月30日，C005研究中共计43例受试者接受治疗：男性患者居多（76.7%），平均年龄为62.3岁（范围：45至75岁），原发病灶主要为膀胱（51.2%）；大多数受试者（86.0%）存在内脏转移，其中最常见的是肺转移（48.8%）和肝转移（46.5%）；HER2过表达（IHC3+或IHC2+FISH+）受试者占34.9%，低表达（IHC2+FISH-）受试者占55.8%；绝大多数受试者既往接受过顺铂（81.4%）或吉西他滨（93.0%）治疗，大部分患者既往仅接受过1线治疗（72.1%）。
▲图：C005患者基线表
疗效结果显示：整体人群（N=43）的确认客观缓解率为51.2%（22/43），疾病控制率为90.7%（39/43）。客观缓解率较高的亚组人群为：HER2高表达受试者（53.3%），肝转移受试者（60.0%），既往接受过PD1/PDL1类治疗的受试者（62.5%）既往仅接受过1线治疗的受试者（54.8%）。生存结果显示：中位PFS为6.9个月（95%置信区间：4.2，7.8）。安全性结果显示：最常见的不良反应为：感觉减退、脱发和白细胞计数减少（均为55.8%），最常见的3/4级不良反应为感觉减退（16.3%）和中性粒细胞减少（14.0%），其他3/4级不良反应均不超过1例（2.3%）。C005研究的上述结果证明：RC48-ADC对HER2阳性尿路上皮癌患者，尤其是HER2高表达、肝转移等亚组人群具有明显疗效，并且大幅延长了患者的无进展生存期，为满足这一人群的临床治疗需求带来了希望。
▲图：C005研究疗效瀑布图
▲图：C005研究亚组分析结果展示
供稿：张史钺
溯癌症之源 至诊疗之本
至本医疗科技（上海）有限公司专注于国际高新技术研发及在肿瘤领域的临床应用转化，公司总部位于上海浦江高科技园区，在上海、深圳、济南、福州等地设立有分公司和医学检验所，总面积12000平米。至本医疗科技拥有经过严格验证“溯”“源”“至”“本”四大系列产品，独家开发了精准治疗数据共享和随访APP-土拨鼠博士，服务网络覆盖全国五大区域400多家核心医院。
至本使命：致力于推进数百个癌症基因的临床检测，为每一个患者提供准确的分子水平信息，辅助医生的精准治疗，推动中国癌症患者临床治疗方式的革新。
知识产权：在生信算法、知识库建设、流程一体化等方面拥有28项软件著作权，12项专利。
学术成果：2017年至今，至本与国内外专家合作发表SCI论文/国际会议报道100+篇。
至本黑科技：至本OriFusion算法 (融合) /至本OriLongIndel算法(大片段插入/缺失) /至本免疫双向多模块分析体系(OriTMB/OriMSI/OriRNA)，三大核心算法均已获得国内首个专利。
至本资质：美国“登月计划”癌症基因蛋白组学中国研究中心生信分析团队（国内唯一）、美国病理学家协会（CAP）官方认证、美国联邦医疗保险和医疗救助服务中心颁发的美国临床实验室改进法案修正案（CLIA）认证、国家高新技术企业、CSCO团体会员、满分通过国内外多项肿瘤高通量测序室间质评。
尿路上皮癌是泌尿系统的常见肿瘤，90%尿路上皮肿瘤起源于膀胱，2018年全球新发病例54.9万例，死亡20万例；中国新发病例数8.2万例，死亡3.8万例。尿路上皮癌发生转移或不能手术切除时首选的治疗方法是含铂类药物的化疗方案，称为一线治疗。尿路上皮癌在一线治疗的早期一般比较有效，但是一段时间后由于化疗药物敏感性下降等原因导致肿瘤复发和进展，需要采用新的治疗方法，称为二线治疗方案。但目前晚期尿路上皮癌患者缺乏有效的二线治疗方法。当患者一线标准治疗失败后，长期处于无药可治的境地，从而严重影响患者生存期，中位生存时间为12-16个月。近年来免疫治疗在尿路上皮癌二线治疗取得突破，但客观有效率为20%左右，仅能部分患者获益显著，因此需要寻找更好的治疗。
人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)基因是最“恶名远扬”的肿瘤生物标志物之一，HER2阳性的乳腺癌是乳腺癌中恶性程度最高的类型之一。除了乳腺癌，HER2在胃癌、食道癌、卵巢癌和非小细胞性肺癌等多种癌症也有高表达。而膀胱癌是仅次于乳腺癌、胃癌HER2突变高发的瘤种，根据文献报道，大约有16.6%的膀胱癌患者携带有Her2突变基因，提示这部分患者可能对于Her2靶向治疗敏感。
RC48-ADC即注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂（以下简称：RC48-ADC），是一款国产自主研制的靶向HER2的抗体-药物偶联（ADC)药物。该药物的作用机制是在一个自主研发的HER2单克隆抗体分子上，连接多个小分子化疗药物-微管抑制剂MMAE，形成被称为“生物导弹”的ADC药物。ADC药物的抗体部分如同精确制导的微形火箭，可以精准地瞄准肿瘤细胞，并进入癌细胞内部，ADC药物所携带的化疗药物就像是火箭上的炸药，能高效杀死肿瘤细胞。
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RC48-ADC的C005研究是一项Ⅱ期单臂开放性研究，目标人群为HER2阳性（即HER2免疫组化3+或2+）、既往接受过至少1线治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌受试者。合格受试者接受RC48-ADC 2.0mg/kg，每2周一次，静脉滴注治疗，直至出现疾病进展、不可耐受的毒性、死亡或主动退出。研究的主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总体生存期（OS）、不良事件（AE）等。
▲图：C005研究设计流程图
截至2019年4月30日，C005研究中共计43例受试者接受治疗：男性患者居多（76.7%），平均年龄为62.3岁（范围：45至75岁），原发病灶主要为膀胱（51.2%）；大多数受试者（86.0%）存在内脏转移，其中最常见的是肺转移（48.8%）和肝转移（46.5%）；HER2过表达（IHC3+或IHC2+FISH+）受试者占34.9%，低表达（IHC2+FISH-）受试者占55.8%；绝大多数受试者既往接受过顺铂（81.4%）或吉西他滨（93.0%）治疗，大部分患者既往仅接受过1线治疗（72.1%）。
▲图：C005患者基线表
疗效结果显示：整体人群（N=43）的确认客观缓解率为51.2%（22/43），疾病控制率为90.7%（39/43）。客观缓解率较高的亚组人群为：HER2高表达受试者（53.3%），肝转移受试者（60.0%），既往接受过PD1/PDL1类治疗的受试者（62.5%）既往仅接受过1线治疗的受试者（54.8%）。生存结果显示：中位PFS为6.9个月（95%置信区间：4.2，7.8）。安全性结果显示：最常见的不良反应为：感觉减退、脱发和白细胞计数减少（均为55.8%），最常见的3/4级不良反应为感觉减退（16.3%）和中性粒细胞减少（14.0%），其他3/4级不良反应均不超过1例（2.3%）。C005研究的上述结果证明：RC48-ADC对HER2阳性尿路上皮癌患者，尤其是HER2高表达、肝转移等亚组人群具有明显疗效，并且大幅延长了患者的无进展生存期，为满足这一人群的临床治疗需求带来了希望。
▲图：C005研究疗效瀑布图
▲图：C005研究亚组分析结果展示
供稿：张史钺
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至本使命：致力于推进数百个癌症基因的临床检测，为每一个患者提供准确的分子水平信息，辅助医生的精准治疗，推动中国癌症患者临床治疗方式的革新。
知识产权：在生信算法、知识库建设、流程一体化等方面拥有28项软件著作权，12项专利。
学术成果：2017年至今，至本与国内外专家合作发表SCI论文/国际会议报道100+篇。
至本黑科技：至本OriFusion算法 (融合) /至本OriLongIndel算法(大片段插入/缺失) /至本免疫双向多模块分析体系(OriTMB/OriMSI/OriRNA)，三大核心算法均已获得国内首个专利。
至本资质：美国“登月计划”癌症基因蛋白组学中国研究中心生信分析团队（国内唯一）、美国病理学家协会（CAP）官方认证、美国联邦医疗保险和医疗救助服务中心颁发的美国临床实验室改进法案修正案（CLIA）认证、国家高新技术企业、CSCO团体会员、满分通过国内外多项肿瘤高通量测序室间质评。
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