ALK 突变一直都是各大会议争相报道的宠儿，在业界素有 “钻石突变”的封号，ALK融合比例低但是对应的靶向药物疗效确很高。今年ESMO大会刚落幕，各大ALK-TKI各显神通，小编给大家汇总如下。
01
布加替尼
保底能力强
Brigatinib（布加替尼，Alunbrig）是二代ALK-TKI抑制剂，其靶点是针对ALK融合和ROS1重排。根据II期ALTA 试验结果，该药被FDA批准用于二线治疗ALK +阳性的既往接受过克唑替尼治疗的晚期NSCLC患者。因此ALK抑制剂大家族多了一名成员，brigatinib成为继克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼之后的第四个ALK抑制剂。今年ESMO大会针对布加替尼有三项研究汇报，如下：
UVEA-Brig真实世界研究：
布加替尼黑马出道，保底各种TKI耐药，有效率可达34.9%。
该研究是一项回顾性研究，共纳入50例来自EAP计划（国际扩大准入计划），既往接受过多种TKI治疗进展后的ALK阳性mNSCLC患者（包括患有脑部病变的成年人）。其中34%患者接受过≥3种药物治疗，可谓非常难治。接受过克唑替尼 84%; 赛瑞替尼 46%; 艾乐替尼10%; 劳拉替尼 8%。
中位随访6个月时间，其中36例患者停止使用brigatinib，可进行有效性评估的患者有43例。结果显示，客观有效率ORR为34.9%，疾病控制率DCR为81.4％。其中1例（2.3％）患者出现完全缓解CR；14例（32.6％）患者出现部分缓解PR；20例（46.5％）患者处于疾病稳定状态SD。
中位反应持续时间DoR为9.7（0.7-23.4）个月，中位 PFS为5.7（95％CI 6.2-9.9）个月；中位 OS为10.2（8.6-12.6）个月。布加替尼也算是二代中偏三代的保底用药了。佩服！
II期 ALTA 研究亚组分析：
布加替尼二线治疗亚洲 vs 非亚洲患者的疗效
根据基线中枢神经系统转移和既往对克唑替尼的有效率进行分层，ALTA 研究随机分为两组：A组为布加替尼 每日90mg剂量，B组为给予7天布加替尼，每天90毫克的导入量，之后每天180毫克的剂量。此外又将ALTA研究中222例患者随机按照1：1的比例分为亚洲组（n=69，A / B= 39/30）和非亚洲组（n=153，A/B= 73/80）。截至2017年9月，亚洲人的中位随访时间为18.4 / 22.5 个月（A / B），而非亚洲人为22.3 / 24.5 个月（A / B）。
结果显示：
对于亚洲整体患者，A组的中位PFS为9.1个月，B组为15.6个月；
在非亚洲整体患者，A组的中位PFS为9.9个月，B组为17.9个月。
亚洲脑转移患者，有9例（A / B=7/2），其中4例（A / B=3/1）患者发现颅内ORR，IRC评估的ORR为（A / B =43%/50%）。中位iPFS为15.6个月/12.8个月
非亚洲脑转移患者，有35例（A / B = 19/16），IRC评估的iORR为53/69％。中位iPFS为12.8个月/20.7个月。
亚洲人中最常见的不良反应是：CPK和淀粉酶增加；
在非亚洲人中常见的不良反应是恶心，腹泻和CPK升高。
布加替尼二线治疗既往克唑替尼治疗进展的AL阳性的NSCLC患者，无论是亚洲患者还是非亚洲患者都显示不错的疗效。布加替尼180mg（含导入剂量）剂量下，PFS无显著差异。
ALTA-3研究：
布加替尼 vs阿来替尼头对头比较二线治疗疗效
目前2代TKI的阿来替尼和布加替尼，二者都是从二线起家，常用于克唑替尼耐药后的治疗。二者哪个实力更强?今年ESMO报道目前还在研究的ALTA-3研究，这项研究就是布加替尼和阿来替尼头对头的硬比较。
该研究为国际多中心的III期临床研究，计划纳入246例既往克唑替尼治疗进展的ALK阳性的NSCLC患者，包括脑转移的患者。入组患者随机按照1:1的比例分为布加替尼组和阿来替尼组。布加替尼的剂量为先给予7天，每天90毫克的导入量，之后每天180毫克的剂量。阿来替尼的剂量为600mg。
主要研究终点：根据RECIST v1.1由BIRC评估的PFS
次要研究终点：根据RECIST v1.1由BIRC评估的颅内进展时间（iPD），中位OS，ORR以及颅内ORR，安全性等。
我们也是非常期待该研究可以取得阳性的结果，可能会再次更改ALK的治疗格局。
好消息！目前，我司对接了二代ALK-TKI阿来替尼对比布加替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC的全球临床研究，纳入人群为克唑替尼耐药的患者。入组后可免费用上好药。有意参加的病友可在文末扫码加管理员，进群报名。
02
阿来替尼
更新ALEX三期研究一线治疗数据
阿来替尼（alectinib）是ALK二代TKI。ESMO大会公布了它在一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的数据更新。ALEX三期研究纳入了未经治的ALK阳性NSCLC患者，随机分为阿来替尼或克唑替尼组，两组各有41%和38%的患者有脑转移。
阿来替尼在与克唑替尼头对头PK中，研究者评估的中位PFS以34.8个月完胜克唑替尼的10.9个月（HR=0.43，P＜0.0001）。对于基线有脑转移的患者，阿来替尼的PFS依然有优势（25.4 vs 7.4个月，HR=0.37）。两组在无脑转移患者中的PFS为38.4 vs 14.8个月（HR=0.46）。
一线用阿来替尼治疗的患者，有43.7%的PFS超过了4年。目前两组的中位OS未成熟，两组的4年OS率为64.5% vs 52.2%。
安全性方面，阿来替尼的3-5级AE（不良反应）发生率低于克唑替尼（49% vs 55%），引起停药的AE发生率为14% vs 15%。
ALEX研究的数据更新再次印证了阿来替尼在一线的实力优于克唑，期待后期OS数据公布。
03
赛瑞替尼：
对有症状或进展期脑及脑膜转移都展现疗效
1.治疗活跃的脑转移，颅内有效率可高达61.4%
肺癌脑转移预后差，大多的临床试验为了平衡患者基线，都将有症状/活跃的脑转移患者排除在外。而ASCEND-7这项特殊的II期研究为了探讨二代ALK靶向药赛瑞替尼的入脑效果，纳入了有症状或进展期的脑转移、脑膜转移患者，使用赛瑞替尼750mg/天治疗。
该研究分为ARM1：接受过脑布放疗/ALK抑制剂；ARM2：未接受过脑部放疗/接受过ALKi；ARM2：接受过脑部放疗/未接受过ALKi；ARM4：没有接受过脑部放疗或ALKi。ARM5为脑膜转移患者。这里先讨论ARM1-4脑转患者的疗效。
ARM1、ARM2、ARM3、ARM4组的颅内ORR分别为31.0%、42.5%、41.7%和61.4%。ARM1、ARM2、ARM3、ARM4组的中位DOR分别为10.8月、12.8月、NE、9.2月。
ARM1、ARM2、ARM3、ARM4组的中位PFS分别为7.2月、5.6月、NE（无法评估）、7.9月。
2.治疗难治性的脑膜转移有一定疗效
在ARM中，纳入了18例脑膜转移的患者（有/无活跃病灶），其中有88.9%既往用过克唑替尼治疗。结果显示，总体ORR为16.7%，DCR为66.7%，中位DOR为5.5个月。
中位PFS为5.2个月，中位OS为7.2个月。
颅内疗效放面，总人群的ORR为5.6%，DCR为66.7%，中位DOR为5.5个月。对于有可测量脑转移灶的患者，ORR为12.5%，DCR为62.5%，中位DOR为5.5个月。
ASCEND-7研究显示，对于经治的ALK阳性NSCLC脑/脑膜转移患者，色瑞替尼展现了一定的疗效，并且AE与既往报道的一致。
04
ESMO专家报道
各个TKI的数据对比及序贯之争
1.一线疗效对比：
阿来替尼vs布加替尼vs克唑替尼
2.治疗脑转疗效对比
间接对比中，各试验纳入人群存在差异，仅供参考。
接下来是3代TKI劳拉替尼颅内疗效对比（下图左边为颅内有效率，右边为全身疗效）。
3.ALK-TKI如何排兵布阵？
先用2代TKI还是1代TKI，耐药后怎么序贯？专家给大家画了路线图。
下面是2代TKI的耐药机制，大部分2代TKI在耐药后都会出现G1202R，可以用劳拉替尼克服耐药。
4.已上市的ALK-TKI及在研新药的靶点介绍
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