本期提要：
前列腺癌
- TITAN 研究发现, 早期开始阿帕他胺（APA）+ADT 治疗对于 mCSPC 患者而言存在长期益处，并且不会增加发生雄激素受体（AR）畸变的频率。
[摘要链接：883P, ESMO Congress 2019]
（https://doi.org/10.1093/annonc/mdz248.040）
The results of TITAN study suggest that early Apalutamide (APA) + ADT provides long-term benefits vs ADT alone without increased acquisition of AR aberrations.
- LATITUDE 试验数据的最新分析结果显示，未经治疗 mCSPC 患者肿瘤标本中的 AR 剪接变异和突变缺乏/罕见，而存在 DNA 修复缺陷（DRD）患者接受 AAP 治疗时的 rPFS 结局较差。
[摘要链接：95P, ESMO Congress 2019]
（https://doi.org/10.1093/annonc/mdz239.006）
An analysis of LATITUDE study was aimed to identify predictive markers associated with response or resistance to AAP to guide combination and subsequent therapies. The results show that AR splice variants and mutations were absent/rare in treatment naïve tumor samples from men with castrate-sensitive prostate cancers. The DRD+ cohort appears to show poorer rPFS outcome in AAP treated men.
实体瘤
- 为讨论第二次无进展生存期（PFS2）能否替代总生存期（OS），一项研究分析了来自实体瘤相关临床研究数据。结果表明，PFS2 与 OS 存在较强的正相关。此结果为使用 PFS2 作为 OS 的替代指标（在尚未获取或无法获取 OS 数据时）提供了可信度。
[摘要链接：448P, ESMO Congress 2019]
（https://doi.org/10.1093/annonc/mdz244.050）
To assess whether PFS2 and OS are correlated, a retrospective analysis was conducted based on the published data from solid tumor clinical studies. The result shows that PFS2 was positively correlated with OS, and the strong correlation provides confidence in using PFS2 as a surrogate for OS before OS data are mature or when OS cannot be assessed.
尿路上皮癌
- Erdafitinib (Erda) 近期获得了美国 FDA 的加速审批以便用于晚期尿路上皮癌患者的治疗。一项 II 期临床试验结果显示，接受 Erda 治疗期间发生高磷血症与患者预后得到改善相关。
[摘要链接：932P, ESMO Congress 2019]
（https://doi.org/10.1093/annonc/mdz249.031）
Erdafitinib (Erda), a pan-FGFR tyrosine kinase inhibitor, recently received accelerated approval by US FDA for treatment of advanced UC pts. In a Phase 2 study, analysis results showed that hyperphosphatemia in Erda treated pts is associated with improved outcomes, supporting optimization of Erda dosing via uptitration based on serum PO4.
前列腺癌及实体瘤壁报
TITAN 研究中接受阿帕他胺（APA）联合雄激素剥夺疗法（ADT）治疗转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）患者中的雄激素受体（AR）畸变
Androgen receptor (AR) aberrations in patients (Pts) with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) treated with apalutamide (APA) plus androgen deprivation therapy (ADT) in TITAN
（https://doi.org/10.1093/annonc/mdz248.040）
ESMO Congress 2019; Abstract No: 883P; Author(s): K N. Chi, et al. 发布日期：2019-09-30
既往评估阿帕他胺（APA）或安慰剂联合雄激素剥夺疗法（ADT）治疗转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）作用的 TITAN 研究已经表明，APA 与安慰剂（PBO）相比能够显著改善此类患者的总生存期（OS）。在本次会议中，来自加拿大的 K. N. Chi 等进一步报告了 TITAN 研究中患者基线和治疗结束（EOT）时的 AR 畸变情况，以及 EOT 时 AR 畸变状态与患者预后的相关性，显示早期开始 APA+ADT 治疗对于 mCSPC 患者而言存在长期益处，并且不会增加发生 AR 畸变的频率。
这项研究在可供进行评估的 265 例患者（APA 组和 PBO 组分别为 116 例和 149 例）标本中进行了一项亚组分析，确定其循环肿瘤（ct）DNA 水平，分析来自游离 DNA 和游离 RNA 的 AR 畸变情况（ARv7、AR 扩增和 AR 配体结合域突变），并评估了患者 OS 与需要接受后续治疗间隔时间之间的相关性。
结果显示，基线时存在 AR 扩增畸变与既往接受 ADT 治疗时间更长相关（有或无 AR 扩增患者分别为 4.2 和 1.6 个月，P = 0.034）。与基线时相比，全部患者中 EOT 时的 ctDNA% 和 AR 畸变频率均升高。EOT 时，与 PBO 组相比，APA 组患者的 ctDNA% 相似（分别为 60% 和 66%），但 AR 畸变更少见（表）。在 APA 组 [OS：2.7（1.1～6.6），P = 0.0278] 和 PBO 组 [6.1（1.9～20.3），P = 0.0007] 中，OS 均与 EOT 时检出 AR 畸变（无论何种类型）相关。此外，EOT 时检出任何类型的 AR 畸变均与首次接受后续治疗的间隔时间显著相关 [2.0（1.0～4.0），P = 0.0386]。
表：BL 和 EOT 时的 AR 畸变频率
LATITUDE 研究中醋酸阿比特龙联合泼尼松（AAP）应用于转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）患者的疗效相关标志物评估
Evaluation of markers associated with efficacy of abiraterone acetate plus prednisone (AAP) in patients (pts) with castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) from the LATITUDE study
（https://doi.org/10.1093/annonc/mdz239.006）
ESMO Congress 2019; Abstract No: 95P; Author(s）: K N. Chi, et al. 发布日期：2019-09-30
既往研究显示，醋酸阿比特龙+泼尼松（AAP）联合雄激素剥夺疗法（ADT）可以显著改善存在不良预后因素 mCSPC 患者的总生存期（OS）和影像学无进展生存期（rPFS）。在本次会议中，来自加拿大的 K. N. Chi 等报告了一项旨在确定此类患者 AAP 应答或耐药预测性标志物（基于 LATITUDE 试验数据）的最新研究结果，显示未经治疗 mCSPC 患者肿瘤标本中的 AR 剪接变异和突变缺乏/罕见，而存在 DNA 修复缺陷（DRD）患者接受 AAP 治疗时的 rPFS 结局较差。
该研究使用 LATITUDE 研究存档肿瘤标本中提取的 DNA（n= 43）和 RNA（n= 48）进行测序分析，评估雄激素受体（AR）异常（拷贝数变化和突变）、DRD（BRCA1/2、ATM、BRIP1、CHEK2、PALB2、FANCA 和 HDAC2）肿瘤频率，以及其他耐药标志物。使用单变量 Cox 比例风险模型评估各种生物标志物与 rPFS 和 OS 之间的相关性。
结果显示，由于阳性结果样本量较小，ARV7 表达对患者临床预后的影响无法得出明确结论。DRD 肿瘤在全部患者中的比例为 14.3%（6/42；4 例双等位基因），AAP 组和对照组分别为 13.3%（4/30；3 例双等位基因）和 16.7%（2/12；1 例双等位基因）。仅 AAP 组中观察到发生 BRCA1/2 突变（6.7%；2/30）。在 AAP 组中，与 DRD-队列相比，DRD+队列患者中的 PFS 显著更短（中位时间分别为 21.01 和 24.14 个月；HR = 3.9；95% CI：1.1～12.1；P = 0.03）。
实体瘤患者中第二次无进展生存期与总生存期之间的相关性
Correlation of progression free survival-2 and overall survival in solid tumours
（https://doi.org/10.1093/annonc/mdz244.050）
ESMO Congress 2019; Abstract No: 488P; Author(s）: P. N. Mainwaring, et al. 发布日期：2019-09-28
尽管总生存期（OS）已经成为肿瘤相关临床试验中的最佳终点，但由于需要进行长期随访，并且存在实验设计或研究交叉等因素的影响，使其评估可能比较困难。无进展生存期（PFS）也是一个常用的主要终点，但患者对后续治疗的应答差异可能影响 PFS 与 OS 之间的相关性。欧洲药品管理局目前鼓励使用第二次无进展生存期（PFS2）这一术语（定义为从初始研究随机化至发生第 2 次疾病进展或全因死亡之间的时间间隔），但其作为 OS 替代指标的作用尚未得到确认。在本次会议中，来自澳大利亚的 P. N. Mainwaring 等使用已发表实体瘤相关临床研究数据进行了分析。
这项研究共纳入 15 项符合入选标准，具备完整 PFS2 和 OS 数据的实体瘤（包括卵巢、消化道、结直肠、前列腺、肺、肾脏和乳腺肿瘤）相关研究，进行了系统综述和荟萃分析。
来自全部 15 项研究的分析结果显示，PFS2 与 OS 之间呈正相关（Kendall’s Tau = 0.7；95% CI：0.54～0.78）；来自 10 项随机对照试验（RCT）的数据则显示，Pearson 相关系数为 0.86。针对具备超过 1 项研究肿瘤类型（乳腺、结直肠和肺癌）进行的荟萃分析确定的相关系数也达到 0.84（95% CI：0.71～0.96；P = 0.0001）。研究表明，PFS2 与 OS 存在较强的正相关性，为使用 PFS2 作为 OS 的替代指标（在尚未获取或无法获取 OS 数据时）提供了可信度。
尿路上皮癌壁报
晚期尿路上皮癌（UC）患者中 erdafitinib 所致高磷血症与抗肿瘤活性之间的相关性
Hyperphosphatemia due to erdafitinib (a pan-FGFR Inhibitor) and anti-tumour activity among patients (Pts) with advanced urothelial carcinoma (UC)
（https://doi.org/10.1093/annonc/mdz249.031）
ESMO Congress 2019; Abstract No: 932P; Author(s）: S. T. Tagawa, et al. 发布日期：2019-09-30
既往研究显示，Erdafitinib 会通过抑制 PO4 外排而导致剂量依赖性高磷血症。在本次会议中，来自美国的 S. T. Tagawa 等报告了一项相关研究显示，接受 Erdafitinib 治疗患者发生高磷血症与预后得到改善相关，支持根据血清 PO4 水平向上滴定并优化 Erdafitinib 剂量。
这项分析中根据Ⅰ期研究数据和 PK/PD 建模结果，将血清 PO4 水平 ≥ 5.5 mg/dL 设定为治疗目标（耐受性可接受的情况下）。在一项Ⅱ期研究（NCT02365597）中，入选患者的起始 Erdafitinib 剂量为 8 mg 每天 1 次治疗，在每个疗程，以及首个疗程的第 14 天（C1D14）时测定血清 PO4 水平。如果患者血清 PO4 水平＜5.5 mg/dL，且无明显毒性反应，则在 C1D15 将剂量向上滴定为 8 mg 每天 1 次。
在起始剂量为 8 mg 的 99 例患者中，41% 基于 C1D14 PO4 水平向上滴定至 9 mg。最大 PO4 水平＞5.5 mg/dL 患者的客观应答率（ORR）和疾病控制率（DCR）（分别为 42.7% 和 85.3%）均高于最大 PO4 水平＜5.5 mg/dL 患者（分别为 34.8% 和 65.2%），并且中位 OS 和 PFS 也均显著更长，风险比分别为 0.35（中位时间未达到 vs. 6.7 个月）和 0.68（5.6 个月 vs 3.8 个月）。因伴发毒性反应而无法向上滴定剂量患者中的 ORR 为 27.3%（n= 22；95% CI：8.7%～45.9%），而能够向上滴定剂量患者中则为 48.8%（n= 41；95% CI：33.5%～64.1%）。总体而言，最大磷酸盐水平与患者的 ORR、DCR、PFS 和 OS 之间均呈正相关。
成纤维细胞生长因子受体（FGFR）阳性转移性尿路上皮癌（mUC）患者应用 erdafitinib 之前和之后所接受治疗方案的应答分析
Analysis of response to prior therapies and therapies after treatment with erdafitinib in fibroblast growth factor receptor (FGFR)-positive patients (pts) with metastatic urothelial carcinoma (mUC)
（https://doi.org/10.1093/annonc/mdz249.024）
ESMO Congress 2019; Abstract No: 925P; Author(s）: A. O. Siefker-Radtke, et al. 发布日期：2019-09-30
最近，新型成纤维细胞生长因子受体（FGFR）靶向治疗药物 erdafitinib 已获得美国 FDA 加速批准，应用于接受一线含铂化疗后发生进展的存在 FGFR2/3 突变的局部晚期或 mUC 患者。在本次会议中，来自美国的 A. O. Siefker-Radtke 等报告了一项最新研究结果，为深入了解这类特殊人群接受 erdafitinib 之前和之后治疗的应答情况提供了重要信息。
这项研究使用一项Ⅱ期研究（NCT02365597；纳入存在无法手术切除 mUC，且既往接受 ≥ 1 线化疗的患者接受 Erdafitinib 8 mg 每天 1 次治疗）数据进行了回顾性评估，将患者归类为适合接受顺铂（C）组和不适合接受 C 组进行分析。
结果显示，适合（n= 52）或不适合（n= 34）接受 C 治疗的患者接受一线化疗的中位时间分别为 10.07 和 8.02 个月；31 例患者接受过二线化疗（中位时间 9.23 个月），10 例接受过三线化疗（中位时间 6.26 个月）。在两组中，与接受过二线或三线治疗的患者相比，仅接受过一线治疗患者的至发生进展时间（TTP）均更长。共有 34 例患者在完成 Erdafitinib 治疗后接受后续治疗（化疗和免疫治疗分别为 19 例和 15 例），其中位 PFS 和 OS 分别为 2.27 个月（95% CI：0.79～2.86）和 3.52 个月（95% CI：2.04～8.90）。
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