该文章来自NEJM期刊荟萃（NEJM Journal Watch）
Estrogen-Progestin Therapy Elevates Risk for Breast Cancer — Should This Influence Clinical Practice?
雌激素-孕激素疗法增加乳腺癌风险——这是否会影响临床实践
Andrew M. Kaunitz, MD JoAnn E. Manson, MD, DrPH
不会；对于许多绝经期患者而言，激素疗法的益处大于风险，通过讨论研究结果和共同决策，她们可以做出知情选择。对于令人烦恼的绝经期血管舒缩症状，激素疗法是最有效的治疗手段。然而，妇女健康倡议（Women's Health Initiative，WHI）随机临床试验发现，在纳入试验时50~79岁的女性中，雌激素-孕激素疗法可增加心血管事件和乳腺癌的风险；该试验于2002年首次发表试验结果后（NEJM Journal Watch Womens Health Nov 2013 and JAMA 2013 Oct 2; 310:1353），激素疗法在美国和全球的应用均急剧减少。之后，在子宫切除后的女性中对单独使用雌激素开展的试验表明，结合雌激素（在中位7年期间）未增加乳腺癌风险。两种方案均增加了卒中和静脉血栓栓塞的风险，但降低了骨折和糖尿病的风险。因此，激素疗法的风险-获益模式很复杂，研究提示较年轻女性使用激素疗法的风险-获益特征优于较年长女性。尽管过去几十年的观察性研究在激素疗法与乳腺癌风险增加之间建立了关联，但在与激素疗法制剂、给药途径和持续时间的具体关联方面，目前开展的研究很少。在最近的一项荟萃分析中（Lancet Aug 29 2019 [e-pub]），研究者使用了1992-2018年报道的58项观察性研究的个体参与者数据，旨在量化激素疗法-乳腺癌之间的关联强度，以及这些因素在其中发挥的作用。所有全身用药的激素疗法制剂（包括口服结合马雌激素或雌二醇或者经皮给药的雌二醇）均与乳腺癌的超额危险度相关。与雌激素-孕激素疗法相关的乳腺癌风险超过与单独雌激素疗法相关的乳腺癌风险。孕激素的类型似乎不影响上述关联。阴道给药的雌激素未伴有风险增加。假设报告的关联是因果关系，作者估算了截至70岁时，乳腺癌的绝对风险。对于从未使用过激素疗法的女性，以及50岁时开始使用雌激素-孕激素疗法并持续5年的女性而言，风险分别为6.3%和8.3%；这2个百分点的差异表明每50名接受治疗的女性中会增加1例乳腺癌。使用激素疗法10年时的风险大约是5年时的2倍。对于雌激素-孕激素疗法，随机WHI试验与《柳叶刀》中关于观察性数据的这项新的分析均表明，乳腺癌风险增加。然而，与《柳叶刀》的这份报告不同，WHI并未发现雌激素疗法（单独采用结合马雌激素）会增加这一风险，事实上，长期随访结果表明风险显著降低。观察性研究中发现的超额危险度是否因研究设计中的固有局限性而被夸大？在观察性研究中，与未使用激素疗法的女性相比，使用激素疗法的女性接受乳腺X线筛查的频率往往较高，且坚持时间较长。相比之下，在WHI试验（以及关于激素疗法的大多数随机试验）中，使用和未使用激素疗法的女性均接受了统一的标准化乳腺X线筛查。因此，观察性研究中乳腺癌的超额危险度可能反映出乳腺X线检查发现的非致死性乳腺癌增加。此外，乳腺癌发病率似乎随着激素疗法使用时间的延长而增加。因此，观察性研究胜过随机试验（通常限于5~7年的治疗）的一个优势是可以评估长期用药。激素疗法使用者和非使用者在乳腺X线筛查方面的差异可能持续存在，甚至可能在随访期间逐渐加大。可以理解，女性在做关于激素疗法的决策时，常担心乳腺癌的风险；然而，制订此类决策时应眼观大局。就绝对风险而言，与激素疗法相关的许多风险都不大。此外，经过累计18年的随访，WHI试验中使用激素疗法后的总死亡率和癌症总死亡率结果令人安心，尤其是对于60岁以下的女性（NEJM Journal Watch Womens Health Oct 2017 and JAMA 2017 Sep 12; 318:927）。与使用激素疗法相关的最大风险比对应于静脉血栓栓塞风险增加，而使用经皮给药的雌激素代替口服雌激素似乎可降低上述风险。对于许多女性而言，症状减少、生活质量改善及其他健康结局（如骨折）方面的获益可抵消与激素疗法相关的风险。激素疗法的净效应对近期绝经，有中度至重度血管舒缩症状，并且乳腺癌、心血管疾病和静脉血栓栓塞风险低或一般的女性最为有利。后面几种疾病的风险高于一般水平的女性可能应避免使用激素疗法，并考虑采用非激素方案来控制症状。总之，女性应获得关于激素疗法的潜在益处是否可能超过潜在风险的可靠信息，以便其结合个人偏好做出知情决策。
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