今天的放疗篇，我们邀请的是复旦大学附属肿瘤医院章真教授，概述规范化直肠癌放疗的现状及研究进展。
直肠癌由于其特殊的解剖部位，治疗模式较结肠癌而言更加复杂多样，对于距肛距离在10 cm以内的局部进展期直肠癌，新辅助放化疗联合手术及辅助化疗的治疗策略仍然是目前的标准策略。随着磁共振成像（MRI）对于直肠癌分期的进一步细化，以及其他学科和技术的发展，目前直肠癌的放疗在标准治疗的基础上也进行了更多的探索。
一、精确分期是治疗的先决条件
准确的肿瘤分期是直肠癌治疗的重要条件，直肠MRI是确定局部区域临床分期最准确的检查方式。MRI可通过测量肿瘤浸润深度确定T亚分期（T3可分为T3a~T3d），判断淋巴结转移状态、直肠系膜筋膜（MRF）受侵情况，以及检测壁外血管侵犯(EMVI)情况，来预测发生局部复发以及远处转移的风险。
此外，肛门指检、肿瘤标志物、胸部CT、腹部CT或MRI检查都是每例初治直肠癌患者所必须的。在此基础上明确直肠癌的分期，才能为患者制定最佳的治疗方案。
二、直肠癌放疗人群的选择
目前，距肛距离≤10 cm的局部进展期直肠癌（T3~4和/或N+），新辅助放化疗是标准的治疗模式，这部分患者通常在放化疗后6~12周进行根治性手术以及辅助化疗。在放化疗结束后至术前的间隔期内，可加用间隔期化疗使肿瘤有更好的退缩。
近年来，随着直肠癌规范化治疗的普及，肿瘤的控制率得到较大提升，在此基础上患者也更注重生活质量，肛门的保留从生理和心理上均能使患者获益。对于Ⅱ~Ⅲ期放化疗后肿瘤达到临床完全缓解（cCR）的患者，可以选择在密切随访下选择“观察-等待”，如有肿瘤复发再行挽救性手术。此外，对于部分Ⅰ期低位直肠癌患者，也可以选择放化疗使肿瘤最大程度退缩，从而提高保留肛门的可能性，根据退缩情况选择能否“观察-等待”，或是局部切除，若疗效不佳时再行腹会阴联合直肠癌根治术（APR）。
尽管cCR的定义目前尚未达成共识，但普遍认为可定义为直肠指检时未触及任何肿瘤或不规则肿块，直肠镜检查时除扁平瘢痕、黏膜毛细血管扩张或变白外，并无可见的病灶；MRI或经直肠超声（ERUS）影像学检查显示原发部位或淋巴引流区域无任何残余肿瘤，以及瘢痕活检阴性。若最初癌胚抗原（CEA）水平升高，然后在放化疗后恢复正常，可进一步增加cCR的证据。
对于一些存在综合治疗禁忌或其他原因未行术前放疗的局部进展期直肠癌，应在术后再次评估患者情况及术后分期，考虑是否给予辅助放化疗。
三、直肠癌术前放疗的原则
直肠癌术前放疗的靶区范围为直肠肿瘤及盆腔淋巴引流区，应包括直肠系膜区、骶前区、闭孔区、髂总及髂内淋巴引流区，若髂外或腹股沟伴有淋巴结转移则还需包括相应淋巴引流区，并根据肿瘤侵犯情况进行相应调整。推荐的盆腔放疗剂量为45~50.4 Gy/25~28次，单次剂量1.8~2.0 Gy。放疗同期给予5-FU为基础的化疗，可选择口服卡培他滨825 mg/m2每天2次，每周5天，或5-FU持续输注 225 mg/m2每天，每周5天。
短程放疗是指单次放疗剂量5 Gy，共放疗5次，在放疗后一周内进行手术。短程放疗的靶区同上文，同期不使用化疗药物。由于短程放疗对肿瘤降期的效果有限，目前不推荐用于T4患者，仅作为T3患者的治疗选择。
四、直肠癌放疗的探索
目前有多项研究在常规治疗的基础上探索直肠癌的新辅助治疗，期望提高患者的病理完全缓解（pCR）率，并最终能转化为肿瘤更好的局部控制率以及患者生存率。局部进展期直肠癌放化疗后pCR率通常在20%左右，增加放化疗期间的治疗强度理论上能够提高患者的pCR率。考虑到增加放疗的强度会给后期手术带来更大困难，目前治疗强度的增加主要为化疗的加强，包括同期化疗以及间隔期化疗的加强。
奥沙利铂是结直肠癌的常用化疗药物，与直肠癌放疗的联合已在多项临床试验（STAR-01、ACCORD 12/0405、CAO/ARO/AIO-04、NSABP R-04、PETCC-6）中进行了尝试，除了CAO/ARO/AIO-04研究，其余结果均显示奥沙利铂的加入非但不增加疗效，反而增加毒性，因此，目前不推荐奥沙利铂用于同步放化疗。
伊立替康也是肠癌的常用药物，但由于其剂量限制性毒性为腹泻，与盆腔放疗所致放射性肠炎或有毒性的叠加，限制了该药在直肠癌同步放化疗中的应用。本中心在UGT1A1基因的引导下设计了系列临床研究，探索伊立替康在直肠癌新辅助治疗中的价值。其中，一期研究探索了伊立替康用于直肠癌新辅助放化疗的最大耐受剂量，当UGT1A1*28位点基因型为6/6表型时，伊立替康的周剂量强度可由50 mg/m2递增到80 mg/m2；基因型为6/7表型时，伊立替康的周剂量强度也可达65 mg/m2。
在此基础上，本中心牵头开展了全国多中心三期随机对照研究——CinClare研究，探索UGT1A1基因引导下卡培他滨±伊立替康用于直肠癌新辅助放化疗的疗效，纳入距肛缘＜10 cm、T3~4期和/或淋巴结阳性的直肠腺癌360例，随机分为单药组（放疗＋卡培他滨）及双药组（放疗＋卡培他滨＋伊立替康），主要研究终点为pCR（研究方案如图1所示）。最终结果显示，双药组的pCR率为33.8%，显著高于单药组的17.5%。双药组发生粒细胞减少以及腹泻的比例较单药组明显升高，但也均在可接受范围内。该项研究结果在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上也进行了汇报和讨论。
图1 CinClare研究设计
除了在治疗强度方面的相关探索外，分子生物学的发展也为直肠癌的精准治疗带来曙光。在常规MRI、肿瘤标志物的分层基础上，肠癌的分子检测在未来也可能指导治疗。目前肠癌的分子分型有CMS和CRCA两个标准，结合这些分型所报道的基因，本中心对肠癌相关基因进行检测，发现其中CXCL9（免疫调节相关）、SFRP2（Wnt通路相关）、CD44（干细胞相关）3个基因的表达水平与患者预后相关，用这3个基因组成的LARCassigner3分子分型能预测局部进展期直肠癌患者的预后（图2）。
图2 LARCassigner3分子分型预测局部进展期直肠癌患者的预后
此外，本中心在肿瘤类器官、循环肿瘤细胞方面都进行了相关探索，发现这些分子标志物对于直肠癌患者疗效以及预后都有一定的预测价值，但这些结果仍待未来大样本研究的进一步验证。
总结
新辅助放化疗明显降低了局部进展期直肠癌患者的复发风险，同时也为患者增加了保肛的机会，目前在规范化治疗的基础上也有越来越多的探索，尤其是随着影像学及分子生物学的发展，为患者的精准治疗带来了曙光，期待更多临床试验的开展为患者带来更大获益。
作者 | 申丽君 章真（复旦大学附属肿瘤医院）
编辑 | 刘婷（中国医学论坛报）
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