《新英格兰医学杂志》综述：精神分裂症

精神分裂症是一种精神病综合征，其典型表现包括三方面：幻觉、妄想和言语紊乱等精神病症状，动机下降和表达能力下降等阴性症状，以及执行力、记忆力和心理处理速度下降等认知缺陷。全世界有近1%的人患精神分裂症，精神分裂症是全球范围内使人失能的十大原因之一。

中国精神分裂症患者人数，随数据来源不同而有较大差异。据2018年《健康时报》引用中国疾控中心精神卫生中心数据显示，精神分裂症患者人数超过640万。同年新华社一篇报道引用未注明具体出处的“国家公布”数据指出，截至2016年，中国患者为405万。2015年由首都医科大学、澳大利亚墨尔本大学、丹麦哥本哈根大学、英国爱丁堡大学等合作发表的一篇综述，则把该病在2010年的数量估计为716万（Chan KY, Zhao FF, Meng S, et al. J Glob Health. 2015. doi: 10.7189/jogh.05.010410）。

2019年10月31日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为《精神分裂症》（Schizophrenia）的综述（N Engl J Med 2019;381:1753-61）。我们在此简要介绍这篇综述，文中涉及图片均源自NEJM综述原文。阅读全文，请点击本文开头微信小程序图片，访问《NEJM医学前沿》官网（www.nejmqianyan.cn）或APP。

初始表现

精神分裂症的最初迹象通常出现在十八九岁和二十岁出头，但后来发生精神分裂症的部分人在儿童时期就出现社交障碍、身体笨拙以及智商低于兄弟姐妹在类似年龄时智商的现象。精神病发病之前，患者通常有持续数月至数年的行为细微变化和功能下降，这一时期被称为精神病前驱期。典型例子是高中生或大学生变得与社会隔离，形成奇怪的信仰或有知觉异常（如听到窃窃私语声），以及学业成绩下降。患者本人或其家人一般会在患者开始自诉听到声音或坚信妄想信念后就医。

神经生物学和遗传因素

遗传因素估计可以解释人群中80%的精神分裂症风险。全基因组关联研究和基因表达谱研究发现的许多基因均涉及与免疫系统、细胞骨架发育及突触可塑性和功能相关的通路。据推测，环境因素（包括产科并发症、人生早期逆境和童年居住在城市地区）可与遗传风险发生相互作用，进而影响精神分裂症的易感性。

精神分裂症患者的灰质体积小于相应年龄的对照，且其树突和树突棘较少。在精神病前驱期人群中，前额叶和海马旁区的灰质丧失速度超过未患精神病的人群。目前的假设认为这些结构特征促使前额叶皮质、颞叶皮质、丘脑、海马区和小脑之间的生理活动和功能连接发生变化。

目前关于精神分裂症的主要神经化学模型是来自偶然的观察结果，即阻断多巴胺受体（尤其是D2受体）的药物具有抗精神病特性。据推测，这些药物发挥疗效的原因是D2拮抗作用，以及多巴胺活性增加在某种程度上参与了精神分裂症的病理生理学。但是，近年来精神病与多巴胺活动过度相关这一相对简单的理论受到了临床观察结果和前额叶皮质信息处理功能的挑战，这也促使研究者考虑将谷氨酸盐和GABA信号传导作为治疗靶点。

精神分裂症的评估

与患者有过实质接触的病史提供者对于评估患者行为的变化可能至关重要。

《精神疾病诊断和统计手册》第五版（DSM-5）中的精神分裂症标准

急性精神分裂性精神病的治疗

抗精神病药可有效减轻精神分裂症急性发作时的精神病症状。对于激越、不合作或看起来痛苦的患者，完成生命体征评估后立即开始药物治疗可能是安全的做法。抗精神病药大多采用口服给药，但对于拒绝口服药物的患者或者激越或临床上需要快速起效的患者，目前有数种（表1）肌内注射的短效剂型。

表1. 常用的抗精神病药*

* EPS表示锥体外系副作用，ER表示缓释，IM表示肌内注射，LAI表示长效注射剂。

治疗通常应在患者感到安全的环境下进行。在药物治疗的最初几日，建议通过调整剂量来尽量减少副作用。达到足够的受体占用率和抗精神病药起效之间有一定滞后，因此在最初几日或几周，增加口服药物剂量可能并无帮助，但急性激越通常会在患者接受肌内注射或口服给药后几小时内得到改善。其他各种精神病症状的改善通常发生在药物治疗开始后2周内。

与精神分裂症多次发作的患者相比，首次发作的患者接受抗精神病药治疗后有效的可能性较高，而且通常采用较低剂量即可发挥疗效。由于首次接受抗精神病药治疗的体验可能影响一个人对药物治疗的态度和之后的依从性，因此监测并处理早期副作用很有必要。

疗效不佳的管理措施

精神分裂症患者接受抗精神病药治疗后的疗效有很大差异。10%~30%的患者获益有限；更多的患者病情有所改善，但仍然会有影响其功能和生活质量的持续性精神病症状或残留症状。在断定药物无效之前，临床医师应考虑产生部分疗效的可能原因，包括药物依从性差、药物间相互作用等。对于耐药性精神病，可以开出超过常规剂量的抗精神病药、加用情绪稳定剂及加用第二种抗精神病药，但这些策略尚未获得经验证据的充分支持。

对于疗效不佳或有部分疗效的患者，最有效的抗精神病药是氯氮平。氯氮平在美国通过审批时仅用于长期收容住院的重病患者，但之后的试验表明氯氮平对有持续性精神病症状、生活在社区且症状影响生活质量的患者也有效。氯氮平一般以150~600 mg的日总剂量持续用药8~12周。

在开始服用氯氮平的患者中，大约有1%会发生可能致死的粒细胞缺乏症。有50%~75%的粒细胞缺乏症发生在治疗开始后18周内，85%~90%发生在1年内。监测白细胞计数和中性粒细胞绝对计数，并在有重度中性粒细胞减少症或粒细胞缺乏症迹象时停用氯氮平可有效降低后续并发症的风险。

对于接受氯氮平或其他抗精神病药治疗后有部分疗效的患者，认知行为疗法（CBT）可能有效减轻持续性精神病症状。这一方法对于保留一定自知力，并愿意探索其具体症状为何缺乏现实基础的患者最为有效。例如，如果患者认为咖啡馆里看他的人是外国政府特工，治疗师可帮助患者思考咖啡馆客人看他的其他原因。

预防复发

目前已经证明，精神病发作后康复的患者持续接受抗精神病药治疗可有效降低精神病的复发风险。目前的做法是无限期持续接受抗精神病药治疗，即使患者的病情已保持稳定数年或数十年。

如果担心依从性问题，医师可开出抗精神病药长效注射剂，例如癸酸氟哌啶醇或棕榈酸帕利哌酮。这些药物每2~12周（具体时间取决于制剂）进行一次肌内注射，从而达到相对稳定的血浆浓度。

虽然一次精神病发作后康复的患者有可能在不接受长期治疗的情况下保持病情稳定，但目前并无可识别出此类预后良好患者的方法（此类患者在一次精神病发作后康复的患者中占4%~30%）。在抗精神病药治疗有效且持续用药的患者中，约有1/4会出现复发，而在最初治疗有效但之后依从性差的患者中，约有3/4会出现复发。

表2. 精神分裂症的循证心理社会干预措施

抗精神病药副作用

对于正在接受抗精神病药治疗的患者，在疾病管理过程中需特别关注副作用。精神分裂症患者可能无法清楚地报告副作用，尤其是烦躁不安、僵直或镇静等主观副作用。建议治疗医师遵循表3列出的副作用监测策略。

表3. 抗精神病药副作用的监测指南

急性锥体外系副作用

最常见的锥体外系副作用是静坐不能，典型表现是不宁（通常是不宁腿运动），以及烦躁不安这一主观不悦体验。发现轻度锥体外系综合征的方式可以是观察到患者行走时手臂摆动幅度减小。

急性锥体外系副作用的一般处理方式是降低抗精神病药剂量、换成副作用较少的抗精神病药或加用抗胆碱能药（如苯扎托品），但此类药物可能引起口干、视力模糊和便秘等副作用。苯二氮 类药物或β受体阻滞剂（如普萘洛尔）也可能有效，但尚未广泛应用。

迟发性运动障碍

迟发性运动障碍是患者接受数月或数年抗精神病药治疗后出现的异常运动。这些运动通常为手足徐动或快速舞蹈样抽动。老年患者和有急性锥体外系症状史的患者发生迟发性运动障碍的风险较高。

迟发性运动障碍的控制策略是降低抗精神病药剂量或者改用喹硫平或氯氮平，这两种药物出现迟发症状的风险低于其他抗精神病药。另外，以丁苯那嗪为基础开发的药物对于治疗迟发性运动障碍可能也有效。

代谢副作用

抗精神病药的代谢副作用包括体重增加、血脂水平升高和胰岛素抵抗。与抗精神病药相关的代谢指标变化幅度可能很大，尤其是在年轻患者中。如果上述指标的变化与抗精神病药的开始用药时间存在先后关系，换成无上述效应的药物（如鲁拉西酮[lurasidone]或齐拉西酮）可能会有所帮助。如果无法换成其他抗精神病药并且对生活方式采取的干预措施无效，则给患者加用二甲双胍可能有助于减轻代谢综合征的生化效应。

抗精神病药（尤其是第一代抗精神病药和第二代药物利培酮、帕利哌酮和阿塞那平）有可能升高催乳素水平。催乳素水平升高可导致女性发生乳溢和月经失调，导致男性发生性功能障碍和乳腺发育。其他较少受到关注的抗精神病药常见副作用包括镇静、直立性低血压和抗胆碱能作用。