近日，在第34届癌症免疫治疗协会（SITC）年会上公布的最新试验结果表明，在1/2期临床试验的1期阶段中，NC318在49名包括不同癌症类型的难治性患者中表现出良好的安全性。而且，在包括非小细胞肺癌（NSCLC）、子宫内膜细胞癌、卵巢癌、默克尔细胞癌和头颈癌的患者中表现出可喜的抗癌活性。值得注意的是，这些患者都是非常难治的患者，平均接受过3种前期疗法的治疗并且疾病进展。而且，这些患者并没有依据PD-L1和Siglec-15的表达水平进行过筛选。
NC318是一款靶向Siglec-15蛋白的单抗，由美国耶鲁大学的华人科学家陈列平教授创建的NextCure公司开发。我们经常听到对免疫检查点抑制剂的一个比喻是它们就好比去掉免疫系统的“刹车”，让免疫系统这辆“车”能够跑起来。而Siglec-15蛋白是PD-L1之外，这是陈列平教授课题组使用发现PD-L1的T细胞筛选系统，发现的另一个重要的“刹车”。
此次试验是该药物在人体开展的第一次临床试验。截止到2019年9月28日，一共有49名患者在接受NC318治疗，包括肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌等15种癌症类型，使用的剂量从8mg-1600mg/kg。入组的患者平均接受过4种前期疗法的治疗，而且都对PD-1/PD-L1疗法产生耐药性。
49名患者中包括13名NSCLC患者，其中10名患者可用于评估疗效。
✨ 1名患者肿瘤病灶完全消失，且NC318作用持久，疗效已经维持了41周，目前用药时间已达55周。值得注意的是，该患者仅服用最小剂量8mg，就能达到完全响应的水平。
✨ 1名患者肿瘤病灶显著缩小，服用NC318 的16周后肿瘤体积已缩小超过三分之二，缩小的持续时间已超过15周，用药已达28周。4例患者疾病稳定，肿瘤病灶未出现显著增大，目前仍在积极用药中。
✨ 总体上NC318的疾病控制率达60%，总有效率为20%。疗效无剂量相关性。
NC318从8mg至1600mg的剂量梯度下均表现出良好的安全性和耐受性，仅4例患者出现3-4级不良事件，分别是1例淀粉酶升高和3例脂肪酶升高。免疫相关不良反应有1例葡萄膜炎，2例肺炎和2例白癜风。安全性与其他获批的免疫药物一致。
PD-1类免疫疗法飞入寻常百姓家，陈列平教授是最重要的功臣之一。Siglecl-15单抗的问世，陈列平教授又功不可没。
今年3月，陈列平教授在权威杂志《自然·医学》上报道（链接：可能媲美PD-1的跨时代新药，Siglec-15单抗横空出世！），Siglec-15大量表达于高度免疫抑制性肿瘤细胞和M2巨噬细胞表面，而在大多数正常组织和免疫细胞上表达很少。M2巨噬细胞是一种肿瘤细胞“帮凶”，能促进肿瘤淋巴管和血管的生成。Siglec-15相当于这两种细胞伪造的“良民证”。当它们把Siglec-15负责查杀肿瘤的免疫T细胞识别了Siglec-15后，就会失去抓“犯人”念头和能力，放任肿瘤细胞变大、变多，患者病情将恶化。
狡猾的肿瘤细胞似乎知道“不要把鸡蛋放在一个筐里”的道理。计划免疫逃脱的肿瘤细胞，表面如果表达了Siglec-15，就不会再表达PD-L1，它是独立发挥免疫调节作用。由于Siglec-15的表达与PD-L1的表达并不重叠，对于PD-L1响应不良的患者，其肿瘤细胞可能表达的是Siglec-15，因此靶向Siglec-15的NC318可能为那些对PD-1/PD-L1疗法产生耐药性的患者，或者PD-L1表达很低的患者提供一种新的治疗手段。
目前，NSCLC患者采用免疫疗法前，一般会检测PD-L1表达情况，当表达很低或几乎不表达时(约占癌症病例的60-70%)，患者一般会比较失落，可能无法充分享受PD-1/PD-L1单抗带来的生存获益。
NC318单抗的横空出世，为那些对PD-1免疫疗法耐药的患者，或者PD-L1表达很低的患者提供一种新的治疗选择。积极的试验数据也让NextCure公司的股票大涨248%，显示业界对这款新药的巨大信心。
在这一临床试验的2期阶段，NextCure公司将招募PD-L1表达水平低（TPS<50%）的NSCLC、头颈癌、卵巢癌和三阴性乳腺癌患者接受NC318的治疗。
自从PD-1/PD-L1抗体问世以来，靶向其它免疫检查点蛋白的疗法大多需要和PD-1/PD-L1抗体联用才能展现出疗效。NC318作为单药治疗表现出的喜人效果令人振奋，如果NC318的临床试验结果一直保持如此乐观的话，将有可能成为下一个免疫治疗的明星药物。我们期待NextCure能够带来更多好消息，也期待肿瘤免疫治疗领域再出现新的奇迹！
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