吴清发组发现长非编码RNA介导的天然免疫新机制

RNAi是一种保守的抗病毒天然免疫机制，目前已证实在真菌、植物、无脊椎动物、哺乳动物（包括人）中起到关键的抗病毒作用。病毒为逃避宿主的免疫作用，通常编码RNA沉默抑制子 (VSR) 来抑制宿主RNAi反应。

2020年1月8日，中国科学技术大学生命学院吴清发教授课题组在Cell Host Microbe杂志上发表文章lncRNA Sensing of a Viral Suppressor of RNAi Activates Non-canonical Innate Immune Signaling in Drosophila，首次报道了宿主通过长非编码RNA来感知病毒的VSR，并进而激活宿主一条新的非经典天然免疫通路。

该项研究以天然感染果蝇的DCV病毒（Drosophila C virus;DCV）为研究对象，该病毒编码的DCV-1A蛋白通过其双链RNA结合结构域来保护病毒的双链RNA不被切割产生siRNA， 从而抑制宿主的RNAi反应。

研究人员发现：1）在果蝇中鉴定了一条新长非编码RNA VINR， VINR选择性地在DCV病毒侵染或者DCV-1A外源表达的果蝇细胞中明显上调。2） 通过RNAi或CRISPR-CAS9技术降低/消除细胞中VINR水平，会导致细胞内DCV复制的增加，但对其它病毒复制效果不明显。3）发现VINR通过特异与DCV-1A直接结合，使VINR逃逸细胞降解RNA的环境，增加VINR的半衰期，从而使VINR在DCV感染或者DCV-1A表达的细胞中积累。4）VINR不影响DCV-1A抑制RNAi的功能，不参与宿主的RNAi、JAK-STAT、Dcr-2/Vago，STING/Nazo等已知的抗病毒免疫通路，但是VINR是DCV诱导抗菌肽基因表达所必需的，这些抗菌肽标记基因已知是受Toll和Imd通路调控的。5）发现VINR可以与Cactin蛋白结合，通过抑制Cactin蛋白泛素化而稳定Cactin蛋白水平，还发现在果蝇细胞中VINR通过Cactin特异地对DCV复制起抑制作用。6）发现Cactin通过与转录因子Deaf1和通用转录因子RNA聚合酶II结合，调控已知受Toll和Imd通路调控的部分抗菌肽基因表达。7）构建了VINR基因敲除果蝇，发现VINR敲除果蝇不仅对DCV病毒易感，而且对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌感染也更为。该工作不仅加深了对宿主-病毒互作机制复杂性的认识，而且拓展了对lncRNA生物学功能的认识。

lncRNA VINR调控免疫基因表达示意图

该工作由中国科学技术大学生命学院吴清发教授课题组完成。该课题组博士后张丽琴和博士生徐雯为论文的第一作者，吴清发教授为论文的通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.chom.2019.12.006

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