于人于术于己-CRRT时抗生素剂量调整的三大核心因素 附ICU常用抗生素药代/药效参数（ASM）

*学术资料，仅供医学药学专业人士阅读参考*

ICU患者若发生重症感染，其抗菌治疗受多种因素影响，若同时进行持续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）¹，将会使这一局面更加复杂化。给予AKI患者不合适的抗生素药物剂量，可能导致血药浓度无法达到或维持最小抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC），达不到治疗效果，甚至会诱发病原体耐药。而过高的抗菌药物浓度，则可能导致不可逆的药物不良反应，如发生肝、肾功能损伤等。因此，对于CRRT重症患者，需要有效识别患者肾功能、CRRT技术以及药物药理特征等影响因素，以恰当调整抗生素剂量，充分发挥治疗作用，并有效降低药物的毒副反应。

01

于人：

AKI时，患者肾脏清除不及或太过，都会影响抗生素治疗效果

AKI常可导致肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）降低，一些亲水性的抗生素肾脏清除率与GFR息息相关，因此，当GFR下降时，需及时调整抗生素的使用剂量，以避免发生不良反应²。

然而，并非一旦发生AKI，患者的GFR即刻降低。另有一些患者，譬如，脓毒症早期患者，或采用液体复苏和血管加压药物的治疗干预的患者，常表现为心输出量增加，肾血流量增加，患者的肾清除率也相应增加³。当肌酐清除率（creatinine clearance ，CrCl）＞130mL/min/1.73m²时，即发生了临床上称之为肾脏清除率增强（augmented renal clearance，ARC）现象，20–65% 危重症患者可发生ARC⁴。对于主要经肾脏清除的抗生素药物，包括β-内酰胺，氨基糖苷和糖肽类等，若发生ARC，药物经肾脏排除增加，结果就是药物血浆浓度将迅速下降，治疗效果自然会打折扣²。有研究发现，ARC患者万古霉素治疗血浆浓度较非ARC患者降低25–30%，万古霉素治疗前3天血浆浓度不达标，分析原因，与ARC强相关⁵。

02

于术：

CRRT模式与膜材料的特性是抗生素剂量调整的重要影响因素

临床常采用的CRRT模式包括连续静脉-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH），连续静脉-静脉血液透析（continuous veno-venous hemodialysis，CVVHD），或连续静脉-静脉血液透析滤过（continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF）⁶。CRRT清除药物、溶质机制，一个是对流，一个弥散。对流是液体在半透膜两侧的静水压和/或渗透压梯度作用下跨膜发生超滤的过程中，通过溶剂的拖拽作用，溶解在液体中的溶质随着液体一起清除。弥散是指溶质通过分子运动从浓度高的一侧通过半透膜到达浓度低的一侧的转运方式，是小分子物质的主要清除机制。CVVH主要是利用对流原理，CVVHD主要是利用弥散原理，CVVHDF模式中对各种溶质、药物的清除包括了弥散和对流。3种常见CRRT模式药物清除效率CVVHDF＞CVVHD＞CVVH⁷。

此外，CRRT膜的通透性、膜的材料成分与表面积的大小等因素也会影响药物的清除率⁸。药物在CRRT膜中的清除率可以用筛选系数（sieving coefficient，SC）和饱和系数（saturation coefficient，SD）来表示，SC或SD是指超滤液（SC）或透析液（SD）中溶质浓度与血液中溶质浓度的比值⁹。CRRT清除率可以用SC或SD和流出流速来计算：对流清除率（mL/min）=SC×超滤率（mL/min）,弥散清除率（mL/min）=SD×透析液流率（mL/min）¹⁰。SC或SD值为0时，所有药物都将会被膜拦截，一个也走不了；SC或SD值为1时，对于所有药物而言，膜就是一道敞开的大门，大家都能过去，一个也不留。ICU常用抗生素SC/SD值见下文¹⁰。

如同口罩，普通口罩与N95口罩阻隔作用的大不相同， CRRT膜也一样，虽然都是膜，发挥清除滤过作用，但不同的膜材料对药物的清除率也大不相同⁸。此外，CRRT膜吸附药物的时候，如同大块海绵吸收的水比小块海绵多，CRRT膜面积越大可能会吸附抗生素药物就越多。

03

于己：

CRRT时抗生素剂量调整受其自身的药理学特征影响

影响CRRT清除作用的药物特征主要包括以下5点：药物的代谢途径、药物的蛋白质结合率、药物的分子量、表观分布容积与抗生素表面所带电荷。一般而言，药物分子量大、药物蛋白结合率高（≥80%）、表观分布容积大（Vd＞1 L/kg）、带有正电荷以及药物可通过多种途径代谢时，药物被CRRT清除效率大大降低^12,13。ICU常用抗生素主要药理学特征见下表¹⁰。

ASM（美国微生物学会）ICU常用抗生素药代/药效参数

MW：分子量; f：游离分数；V：分布容积；SC：筛选系数；SD：饱和系数；t_1/2：半衰期；H：肝；R：肾；U：未知；RRT：肾脏替代治疗；  EC/CL, 体外清除分数; NA：无效；Y：是 （CL_EC/CL_TB ≥25%）；N：否 （CL_EC/CL_TB <25%)；V：变量；PK/PD：药代动力学/药效学靶点；AUC₂₄/MIC：24 小时曲线下面积 (AUC) 与 MIC（可用时指定）比值；C_max/ MIC, 峰值血清浓度与 MIC 的比值（可用时指定）；%T_>MIC：高于 MIC 或 MIC 倍数的时间百分比

小结

对于CRRT重症患者，在抗生素药物剂量调整时，应综合考虑患者的肾脏功能、CRRT的治疗模式、使用的膜材料特征、以及药物本身的药理学特征等因素进行决定，不仅要重视肾功能不足时抗生素药物剂量调整，更不能忽视ARC时的剂量调整；同时还要考量CRRT模式、CRRT膜的通透性、膜材料成分与膜面积大小；而药物本身的代谢途径、药物的蛋白质结合率与药物的分子量等药理学特征与药物清除率亦密切相关。在此基础上，探索详细的、合理的、个体化的抗生素调整方案以达成有效的抗生素治疗策略。

CN/MA/22/02-0223-04

参考文献

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