背景
静脉输液被推荐用于治疗感染性休克患者，但在重症监护治疗病房（ICU）中，较大的输液量会对患者造成损害。
方法
在这项国际性、随机试验中，我们将ICU中已经接受至少1 L静脉输液的感染性休克患者分配接受限制性静脉输液或标准静脉输液治疗；如果休克发生在筛选前12小时内，则将患者纳入。主要结局是随机分组后90日内的全因死亡。
结果
我们纳入了1,554例患者；770例被分配至限制性液体组，784例被分配至标准液体组。1,545例患者（99.4%）有主要结局数据可用。在ICU中，限制性液体组接受了中位1,798 mL的静脉输液（四分位距，500～4,366）；标准液体组接受了中位3,811 mL（四分位距，1,861～6,762)。90日时，限制性液体组764例患者中的323例（42.3%）和标准液体组781例患者中的329例（42.1%）死亡（经校正的绝对差，0.1个百分点；95%置信区间[CI]，－4.7～4.9；P=0.96）。在ICU中，限制性液体组751例患者中的221例（29.4%）和标准液体组772例患者中的238例（30.8%）发生了至少1起严重不良事件（经校正的绝对差，－1.7个百分点；99% CI，－7.7～4.3）。随机分组后90日时，在两组中，无生命支持生存的天数和院外生存天数相似。
结论
在ICU的感染性休克成人患者中，与标准静脉输液治疗相比，限制性静脉输液未导致90日时较少的死亡（由诺和诺德基金会[Novo Nordisk Foundation]等资助，CLASSIC在ClinicalTrials.gov注册号为NCT03668236）。
感染性休克是世界范围内死亡的主要原因，改善感染性休克的治疗是有必要的1,2。这些患者接受静脉输液以改善循环，脓毒症生存运动（Surviving Sepsis Campaign）指南建议，最初给予固定量（30 mL/kg）的液体，但这一证据的确定性水平很低1。由于证据不足，对初步复苏后仍有灌注不足迹象的患者应使用限制性还是自由输液策略，目前尚无建议1。
在脓毒症合并感染性休克患者中进行的观察性研究3-6和随机试验中，较大量静脉输液与损害相关7-11。这些患者中的不良效应包括肾损伤恶化7、呼吸衰竭8-10和较高的死亡风险11。然而，最近一篇系统综述分析了较大静脉输液量与较小静脉输液量治疗成人脓毒症的随机试验的荟萃分析，结果表明证据的数量和质量很低12。我们开展了在重症监护治疗病房感染性休克的保守与自由输液疗法的比较（Conservative versus Liberal Approach to Fluid Therapy of Septic Shock in Intensive Care，CLASSIC）试验，以评估在重症监护治疗病房（ICU）的感染性休克成人患者中，限制性静脉输液对死亡率和其他重要结局的影响。
方法
试验设计和监管
CLASSIC是一项国际性、分层、平行组、开放标签、随机临床试验。在各研究中心获得正式批准后，患者于2018年11月27日至2021年11月16日在丹麦、挪威、瑞典、瑞士、意大利、捷克、英国和比利时的31个ICU中接受了筛选和随机分组。我们按照各国规定，从患者或其法定代表人获得了书面的知情同意。在大多数研究中心，紧急纳入是允许的（例如，征得与本试验无关的医师的同意后，可以随后获得患者和患者亲属继续参与本试验的同意）。如果撤回参与同意，则停止试验干预，我们征求同意继续收集数据并将患者数据纳入分析。
本试验由诺和诺德基金会资助，诺和诺德基金会未参与本试验设计、实施、结果分析及报告。试验方案（包括统计学分析计划）之前已经发表13，与本文全文可在NEJM.org获取。试验实施和患者安全由哥本哈根重症监护治疗研究合作会（Collaboration for Research in Intensive Care in Copenhagen）和一个独立的数据和安全监察委员会监管。当全部纳入人群的10%和30%（155例和466例患者）已经接受30日随访时，我们进行期中分析，评估方案依从性。当777例患者（全部纳入人群的50%）接受90日的随访时，我们还评估了安全性。试验数据由外部监察员按照国际协调会议（International Council for Harmonisation）《药物临床试验质量管理规范》指导原则在研究中心进行监察，并由协调中心的工作人员进行集中监察。所有作者保证数据的准确性和完整性，以及试验对方案的忠实度。管理委员会（列在方案中）设计了本试验，撰写了本文初稿，并决定投稿。
试验患者
我们筛选了≥18岁、患有感染性休克14的ICU患者，感染性休克定义为疑似或确诊感染，血浆乳酸水平≥2 mmol/L（18 mg/dL），正在接受血管加压药或正性肌力药物输入，在筛选前24小时内接受至少1 L静脉输液13。如果休克发生在筛选前12小时内，则将患者纳入。我们鼓励研究中心系统地筛选符合纳入标准的所有患者。排除标准见图1，纳入标准、排除标准和完整定义见补充附录，补充附录可在NEJM.org获取。
图1. 评估、随机化和随访
我们筛选了≥18岁、在重症监护治疗病房因感染性休克接受治疗的患者，感染性休克定义为疑似或确诊感染，血浆乳酸水平≥2 mmol/L（18 mg/dL），正在接受循环支持治疗，在筛选前24小时内接受至少1 L静脉输液。共计65例患者符合≥2条排除标准，5例患者因未同意使用数据在接受随机分组后被排除。
随机化
我们使用集中的计算机生成的分配序列进行随机分组，并根据试验中心和患者有无转移性癌症或血液恶性肿瘤分层。我们以1∶1的比例，使用6或8的置换区组，将符合条件的患者随机分组，分别接受限制性静脉输液治疗或标准静脉输液治疗。患者、临床医师或研究者知晓治疗分组，但在撰写摘要（可在补充附录获取）的初稿时，数据和安全监察委员会、试验统计学家和管理委员会成员不知晓试验分组。
干预
在ICU期间，纳入的患者接受限制性静脉输液治疗或标准输液治疗7,13。在限制性液体组中，只有在以下四种情况下，才给予静脉输液。第一，如果患者有重度灌注不足，则可以给予静脉输液，重度灌注不足定义为临床测定的血浆乳酸值至少为4 mmol/L（36 mg/dL），尽管输入血管加压药或正性肌力药物但平均动脉压＜50 mmHg，皮肤花斑超过膝盖上缘（在0～5分的量表上，皮肤花斑评分＞2分，评分较高表示花斑面积较大）15，或者在随机分组后前2小时，尿量＜0.1 mL/h；如果符合这些标准中的任何一条，可以给予静脉推注250～500 mL的等渗晶体溶液（盐水或缓冲溶液）。第二，可以给予患者静脉输液，以补偿有记录的液体丢失（如胃肠或引流液体丢失）。第三，在肠内途径禁忌使用时，可以给患者静脉输液以纠正脱水或电解质缺乏。第四，在肠内途径禁忌使用时，可以给患者静脉输液，以确保每日总液体摄入量为1 L，包括含药物和营养的液体。
标准液体组患者应接受的静脉输液量没有上限。可以在以下三种情况中的任何一种情况下给予静脉输液。首先，如2016年脓毒症生存运动指南中所述，只要患者的血流动力学因素有所改善，就应该给予静脉输液16。第二，应该给患者输液以补充预期或观察到的液体丢失，或者纠正脱水或电解质紊乱。第三，如果ICU的治疗方案推荐维持输液，则应为患者维持输液。两组均允许使用肠内和口服给予液体、营养（肠内或肠外），以及用作给药介质的液体。研究方案包括对两个干预组患者给予的液体类型的建议（即，等渗晶体液用于循环障碍和液体丢失，白蛋白仅在通过腹腔穿刺术排出大量腹水时给予）和伴随的感染性休克干预措施（即相关的抗生素药物和感染源控制，使用去甲肾上腺素作为血管加压药，以及根据保守标准17进行的肾脏替代治疗）。关于试验干预和结局的详细信息见补充附录。
从随机分组至离开ICU，患者接受分配的干预，最多持续90日。如果一名患者在90日内重新入住试验ICU，则重新开始最初分配的静脉输液干预治疗。所有其他干预措施（包括利尿药的使用）由临床医师决定。
结局指标
主要结局为随机分组后90日内的死亡。次要结局包括在ICU中发生一种或多种严重不良事件（脑、心脏、肠道或肢体缺血事件）或者新发重度急性肾损伤（定义为肾脏病：改善总体结局[Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO]分期为3期，KDIGO分期范围为1～3期，分期较高表示肾损伤较严重，使用修订后的分类，因为可能无法从所有患者中获得尿量数据18）；ICU中静脉输入晶体液后发生一种或多种严重不良反应的患者数量；第90日时无生命支持（即循环支持、有创机械通气或肾脏替代疗法）的生存天数；以及第90日时院外生存的天数。结局指标数据由试验研究者或其代表获取自患者病历。患者病历或行政登记数据用于确定90日死亡率，如果需要，联系患者或其亲属以获取信息。我们还根据年龄、合并症、随机分组前24小时内的急性病标志物，计算了重症监护治疗病房简化死亡率评分；此量表的评分范围为0～42分，评分较高表示预测的90日死亡率较高25。
统计学分析
假设基线90日死亡率为45%，我们估计，本试验将需要1,554例患者，才能有80%的统计学功效，检测到90日死亡率7个百分点的绝对组间差异，这相当于在5%的双侧α水平，相对危险度降低或升高15% 7,8,13,19-22。
统计学分析按照已发表的统计学分析计划进行，但不知晓分组的三名合作者做了一些修改13。我们在意向治疗人群中进行了主要分析，意向治疗人群定义为接受随机分组的所有患者，在随机分组后因不同意使用任何数据被排除的5例患者除外。我们排除了符合方案人群中一次或多次严重违反方案的患者。详细信息见补充附录。
在主要分析中，我们在意向治疗人群中，通过针对分层变量（试验中心和是否存在血液或转移性癌症）校正的二元逻辑斯蒂回归分析，比较了两组数据23。本试验根据逻辑斯蒂回归（即对数和一致性链接未收敛的广义线性模型），使用G计算计算了相对危险度和95% CI24。我们还比较了针对分层变量（重症监护治疗病房简化死亡率评分、感染灶[其他感染灶vs.尿路感染] 26和全身性糖皮质激素的使用情况27）校正后的主要结局。我们在符合方案人群和在基线时根据呼吸支持的使用、急性肾损伤的存在、血浆乳酸水平≥4 mmol/L、患者体重≥76 kg、在随机分组前24小时内是否静脉输液≥30 mL/kg体重定义的预设亚组中进一步比较了主要结局13。
在次要分析中，我们在针对分层变量校正的意向治疗人群的逻辑斯蒂回归分析中比较了所有二元结局13。我们还对二元结局指标进行了未校正的Fisher精确检验。由于不符合泊松分布或负二项分布的假设，我们利用van Elteren检验（仅用研究中心进行校正），分析了90日时无生命支持的天数和90日时院外生存的天数28。本试验未对缺失数据进行填补，因为所有结局缺失数据的百分比＜5% 13。对于主要结局和相应95% CI，双侧P值＜0.05表示统计学显著；对于次要结局和相应99% CI的亚组分析，由于多重检验，P值＜0.01表示统计学显著13,29。我们使用SAS Enterprise Guide软件7.1版（SAS Institute）和R软件4.1.2版（R Foundation for Statistical Computing）进行了所有分析。
结果
试验人群
我们获得了1,554例患者中的1,545例（99.4%）的生存状态：共计包括限制性液体组764例患者和标准液体组781例患者（图1）。两组患者的基线特征基本平衡（表1和补充附录表S1）。除了少数患者可能有肺部感染之外，试验患者代表了入住ICU的患者。
表1. 患者的基线特征*
* 限制性液体组15例患者和标准液体组8例患者的所有基线值缺失。将肌酐值转换为μmol/L需乘以88.4。ICU表示重症监护治疗病房，IQR表示四分位距。
† 长期透析定义为在入院之前使用血液透析（或血液滤过）或腹膜透析至少每周1次。
‡ 预测的90日死亡率利用重症监护治疗病房简化死亡率评分25计算，评分范围为0～42分，相应的预测90日死亡率为3.3%～91.0%。关于评分的详细信息见补充附录。
§ 列出的部位是随机分组时记录或怀疑的感染灶。
¶ 图中显示的是随机分组前3小时内的最高血浆乳酸水平；在限制性液体组和标准液体组中，数值分别等于32 mg/dL和35 mg/dL。
‖ 去甲肾上腺素输入速率反映了随机分组前3小时内的最大输入速率。
** 随机分组前24小时内的静脉输液量定义为在接受随机分组前24小时内患者接受的所有晶体溶液（任何盐水、碳酸氢钠、林格液或Plasma-Lyte溶液）、胶体溶液（4%、5%或20%白蛋白,或者明胶、羟乙基淀粉或葡聚糖溶液）和血液制品（单位红细胞、血浆或血小板）（不论接受的地点[院内或院前]如何，包括含有药物或营养的静脉输液）。
†† 数值反映随机分组前24小时内的最高血浆肌酐水平。
‡‡ 呼吸支持包括基线时持续使用有创或无创机械通气或者持续气道正压。
在90日试验期间，在随机分组后，两组患者在ICU治疗的中位时间为5日（四分位距，限制性液体组3～9日，标准液体组3～10日）；限制性液体组770例患者中的80例（10.4%）和标准液体组784例患者中的51例在ICU中停用静脉输液方案（表S2）。
静脉输液干预
在90日试验期间，在限制性液体组和标准液体组中，除了含有药物和营养的液体之外，在ICU静脉输入的液体的中位累积量分别为1,798 mL和3,811 mL（表2，以及图S1和S2）。在限制性液体组和标准液体组中，在ICU中给予的所有液体的中位累积量分别为10,433 mL和12,747 mL（表2和表S3）。在限制性液体组和标准液体组中，中位累积液体平衡分别为1,645 mL和2,368 mL。限制性液体组162例患者（21.5%）和标准液体组101例患者（13.0%）违反了静脉输液方案（表S4）。
表2. 两个干预组在ICU中的累积输液量和液体平衡*
* 限制性液体组15例患者和标准液体组8例患者的所有液体数据缺失。限制性液体组80例患者和标准液体组51例患者停用试验治疗方案（表S2）；在限制性液体组50例患者和标准液体组31例患者中，根据患者或其代表的要求，停止试验干预。除非允许继续收集数据，否则在撤出当日，停止数据收集；限制性液体组27例患者和标准液体组13例患者同意继续收集数据。
† 量为在ICU的累积静脉输液量（不包括血液制品，不包括含有药物和营养的静脉输液），关于液体入量和液体出量的详细信息见表S3。
‡ 第1日为从随机分组至开始下一次24小时输液表（ICU使用）的时间，中位持续时间为13小时（四分位距，7～18）。
§ 量代表给予的液体的总量，包括静脉输液、血液制品、营养剂、静脉和口服药物，以及口服液体。
¶ 量代表液体总量减去总液体出量，总液体出量包括尿量、通过肾脏替代疗法清除的液体和其他液体丢失（如出血、腹水、腹泻或引流丢失）。
结局
随机分组后90日时，限制性液体组764例患者中的323例（42.3%）和标准液体组781例患者中的329例（42.1%）死亡（经校正的绝对差，0.1个百分点；95% CI，－4.7～4.9；P=0.96）（表3和图2）。敏感性分析结果与针对基线时的危险因素校正后的主要分析结果一致；结果也与符合方案分析结果一致（表S5）。在预先定义的亚组分析中，在干预对90日时的死亡率的影响方面，无显著异质性（图2）。
表3. 主要和次要结局
* 限制性液体组6例患者和标准液体组3例患者的主要结局数据缺失。
† 逻辑斯蒂回归分析根据分层变量（研究中心和血液或转移性癌症）进行了校正。主要结局的敏感性分析结果见表S5。
‡ 23例患者（限制性液体组15例患者和标准液体组8例患者）的所有次要结局数据缺失。另外18例患者（被纳入分析）在某些试验日的数据缺失，因为患者或患者的代理人不同意继续收集数据。
§ 在ICU中的严重不良事件的分析中，5例患者（除了上述23例患者之外）的重度急性肾损伤数据缺失。在这5例患者中，1例有其他严重不良事件。因此，仅4例患者的复合结局数据缺失。重度急性肾损伤定义为在接受随机分组时没有3期肾损伤的患者中，肾脏病：改善总体结局（KDIGO）量表18分期为3期。
¶ 表中显示的是静脉输入晶体溶液的严重不良反应（包括全身强直阵挛性发作、过敏反应、脑桥中部髓鞘溶解、重度高钠血症、重度高氯性酸中毒或重度代谢性碱中毒）数量。严重不良反应的完整定义见补充附录，各严重不良反应的数据见表S6。
‖ 表中显示的是在90日随访期内不使用有创机械通气、循环支持或任何形式的肾脏替代疗法情况下生存的天数，在针对研究中心校正后，使用van Elteren检验计算（表S6）。
** 院外生存天数包括90日随访期间的再次入院，在针对研究中心进行校正后，使用van Elteren检验计算。
图2. 总生存期和90日时死亡率的绝对差异
图A显示意向治疗人群中两组的生存曲线（在90日时将数据删失）。每组有1例患者未提供采集死亡日期的同意，这些患者未被纳入。90日随访时失访的4例患者（限制性液体组3例患者和标准液体组1例患者）被纳入生存曲线中，直至已知他们生存的最后一日；在该时间点，将这些患者的数据删失。图B显示在全部患者和5个预先定义的亚组中，根据用分层变量校正后的逻辑斯蒂回归分析评估，与标准液体组相比，在限制性液体组中，主要结局指标（90日时的死亡率）的经校正的绝对差和95% CI。黑色方块的大小与相应亚组的大小成比例。呼吸支持定义为在随机分组后24小时内使用有创或无创机械通气，包括面罩持续气道正压（CPAP）或通过气管切开的CPAP。急性肾损伤定义为根据肾脏病：改善总体结局量表，改良分级为2期或更高级别，该量表分期范围为1～3期，分期较高表示肾损伤较严重18。如果在随机分组后3小时内采集的血浆样本中测定，我们记录到血浆乳酸水平＞4 mmol/L（36 mg/dL）。患者体重定义为随机分组时的体重（kg）（测定值或估计值）。随机分组时的静脉（IV）输液量包括在随机分组前24小时内患者接受的所有晶体溶液、胶体溶液和血液制品的量（不论输液的地点如何，包括含有药物或营养的静脉输液）。对亚组的完整描述见补充附录。在亚组分析中，P值＜0.01被认为表示统计学显著。
在随机分组后90日时，限制性液体组751例患者中的221例（29.4%）和标准液体组772例患者中的238例（30.8%）发生了≥1起严重不良事件（经校正的绝对差，－1.7个百分点；99% CI，－7.7～4.3）（表3）。在静脉输入晶体溶液后，限制性液体组755例患者中的31例（4.1%）和标准液体组776例患者中的32例（4.1%）发生了≥1起严重不良反应（经校正的绝对差，－0.1个百分点；99% CI，－2.8～2.6）（表S6）。90日时，在两组中，无生命支持生存的天数和院外生存天数相似（图S3和S4）。
讨论
在ICU中的感染性休克成人患者中进行的这项国际性、随机临床试验中，我们观察到，在接受限制性输液治疗的患者和接受标准治疗的患者中，90日死亡率或严重不良事件无显著差异。90日时，两组患者还具有相似的出院后无生命支持生存持续时间。限制性液体组和标准液体组之间90日死亡率差异的95% CI提示，绝对增加或降低≥5个百分点不太可能。
我们的结果为近期对脓毒症患者中较小输液量与较大输液量进行比较的随机试验的系统综述结果提供了支持。在对纳入的试验的荟萃分析中，死亡率无显著组间差异；然而，在这些试验中，仅纳入621例患者12。我们的结果可能与关于这一主题的一些观察性研究的结果形成对比，其中大多数观察性研究提示，在脓毒症患者中，与较小的输液量相比，较大的输液量是有害的3。然而，适应证和时间依赖的暴露造成的混杂可能会使观察性研究存在偏倚。
我们的试验的优势包括数据的高度完整性，以及纳入的患者的特征和结局与在感染性休克患者中进行的其他试验中观察到的相似7,19,20,30。标准液体组的输液量在最近用于治疗ICU患者的液体类型的试验中观察到的范围内31,32。我们可以合理地假设我们的结果是可推广的，至少在欧洲是这样的，因为我们纳入的患者来自8个欧洲国家的31个大学和非大学ICU，并且大多数接受筛选的患者都被纳入试验。在进行本试验之前，我们进行了一项先导性试验7，对部分试验方案进行了测试，试验方案旨在使得试验具有可行性，并允许所有试验中心的工作人员遵循常规做法（静脉输液除外）。
我们的研究有几个局限性。患者和工作人员知晓分组。一些重要伴随干预措施和血流动力学因素的数据未被收集。患者在纳入前已经接受一些液体，出现了一些违反方案的情况，大多数液体的输入量超出方案规定，所有这些问题可能影响了结果。标准治疗组中静脉输入液体较多的机构可能获得不同的结果。在检测某些结局和亚组分析中的差异时，我们的统计学功效有限。最后，我们的统计学目标（检测到90日死亡率7个百分点的绝对组间差异）可能被认为过大33。在ICU的感染性休克成人患者中，与标准静脉输液治疗相比，限制性静脉输液未导致90日时较少的死亡。
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