免疫治疗的不良反应（二）

在过去的很多年里，免疫治疗的毒性主要取决于药物的剂量和用药的周期。

而现在新的免疫治疗药物所产生的不良反应更加具有特异性，需要免疫抑制药物才能减轻，而且通常需要数周甚至数月才能好转。

接上期：免疫治疗的不良反应（一）

一、全身不良反应

二、心脏不良反应

三、血液学不良反应

四、肝脏不良反应

五、腹泻/结肠炎

腹泻是作用于CTLA-4、PD-1 及PD-L1 的单克隆抗体常见的不良反应。而且CTLA-4 药物发生腹泻的概率要远高于PD-1/PD-L1 药物，这对其他的免疫相关毒性也是适用的。腹泻常常在2 个周期的治疗后发生，但是可以发生在任何时候。一旦发生腹泻，患者需要进行严密的处理，因为不做处理的腹泻会持续进展，导致肠道穿孔甚至死亡。伊匹单抗导致的胃肠道毒性似乎是剂量依赖性，而纳武单抗则不是。在一个Ⅱ期的随机研究中，共有3个剂量组的伊匹单抗，分别是10mg/kg、3mg/kg、0.3mg/kg，而它们发生3～4级胃肠毒性的比率分别为11/73(15%)，2/72(3%)，0/72(0)。与之相反的是，0.1～10mg/kg的纳武单抗所导致的腹泻的比例是相似的，都在6%～19%，在高剂量组有2%的患者会发生3～4级的腹泻反应。当然，我们要排除其他因素导致的腹泻，尤其是艰难梭菌或其他病原体所导致的腹泻。激素治疗是唯一有效的治疗，但是需要缓慢地减量，从而预防复发。当口服激素无效时，患者需要住院并给予静脉的甲泼尼龙，每次2mg/kg，每天2次的治疗。如果腹泻仍未能好转，5mg/kg的英利西单抗常常能取得很好的疗效。英利西单抗每两周重复一次。尽管结肠镜早在伊匹单抗时就在使用，但它现在仅在诊断不清的患者中才考虑使用。

六、内分泌不良反应

甲状腺功能不全常常和IFN-α及IL-2相关，而且和肿瘤消退相关。最常见的模式为IFN-α治疗后出现一段时间的甲状腺功能亢进，随后出现甲状腺功能减退。基础的自身免疫性甲状腺功能不全或基础的甲状腺抗体的存在常诱发该综合征。既往存在甲状腺抗体的患者有60%的风险出现临床甲状腺疾病，有8%～20%的患者在接受IFN-α后出现甲状腺功能不全，偶有还有格雷夫斯(Graves)病的报道。与之类似，IL-2的治疗会导致高达47%的患者出现甲状腺功能减退。甲状腺功能减退通常不需要治疗，但是对于无反应性的甲状腺疾病需要β受体阻滞剂的治疗，而且甲状腺功能减退通常需要终生的替代治疗。除了甲状腺，靶向CTLA-4和PD-1的药物还能影响垂体和肾上腺。其发生率为10%～15%，根据自身的免疫易感性而不同。甲状腺功能不全通常是一个惰性的过程，而垂体或肾上腺的炎症则是医学急诊，需要肾上腺皮质激素替代治疗。垂体炎的症状是非特异性的，需要高度的警惕。部分患者有头痛，MRI扫描提示鞍区肿大，但不是所有的患者都有前驱症状。部分患者有选择性的激素受体改变——促甲状腺激素(TSH)、促卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)、促生长素(GH)、催乳素、促肾上腺皮质激素(ACTH)。对这些激素的检测有利于垂体炎的诊断。垂体炎的早期诊断至关重要，在此阶段给予高剂量的激素可以减轻炎症并且保护垂体功能，减少终生激素替代治疗的可能性。对于使用伊匹单抗的患者，每个周期都应该检测甲状腺的功能从而发现自身免疫性疾病。区分原发(低fT4，高TSH)和继发(低fT4，低TSH)的甲状腺功能减退也是非常重要的。

七、眼睛的不良反应

干扰素治疗所产生的眼睛的不良反应常表现为视物模糊、视力下降，且通常可逆。眼底镜检可见棉絮状渗出物和视网膜内出血。极少数的严重反应包括视网膜动脉和静脉栓塞、视网膜外膜新生物、视盘水肿、黄斑水肿等。尽管非常少见，但是需要永久地停止治疗。伊匹单抗会导致葡萄膜炎、结膜炎、巩膜炎、双侧的脉络膜新生物、肉芽肿性全葡萄膜炎，甚至严重的视网膜脱落。后者甚至出现伏格特-小柳综合征导致的神经毒性和听力损伤。这种情况下，我们需要请眼科专家会诊，并进行局部或口服激素的治疗。PD-1治疗药物偶尔还会导致葡萄膜炎。

八、神经系统的不良反应

长期的IFN-α治疗会导致神经精神不良反应，常表现为抑郁，通常需要减量或停药。因此，对于既往有抑郁症的患者，需要谨慎使用IFN-α。相比较而言，低剂量IFN-α(每次300万IU，每周3次)用于毛细胞性白血病则很少会出现该症状。在大剂量IFN-α治疗的小样本随机临床研究中，抗抑郁药有一定的疗效，但是帕罗西汀治疗组出现了3例视网膜出血。IL-2同样会产生神经毒性，尤其是IL-2不恰当的大剂量使用时所产生的医疗费用是非常昂贵的。如果神经毒性发展到昏迷，患者可能需要长时间的呼吸支持治疗。这也是为什么IL-2必须是熟悉其毒性的人才能使用的原因之一。我们必须严密地观察昏睡、意识模糊、焦虑等症状，一旦发生这些症状，我们必须暂停用药，直到患者治疗安全为止。如果发生严重的嗜睡、定向障碍、严重的感觉异常、运动无力，并且症状加重，那么治疗必须中断。在应用免疫检查点抑制剂时可观察到一系列的神经系统不良反应，这些包括抗体介导的障碍，如对血浆置换有效的重症肌无力、吉兰-巴雷综合征，以及外周神经病变和无菌性脑炎等。这些反应都是非常少见的，可能是由基因易感性或环境暴露导致相互作用的免疫反应所致。

九、肺脏的不良反应

IFN-α很少会导致肺脏的不良反应，但是IFN-α在用于肝炎治疗的时候会导致间质性肺炎和闭塞性细支气管炎，而这种不良反应在治疗肿瘤时比较少见。IL-2相关的肺脏不良反应主要和毛细血管渗漏综合征及容量过度负荷相关。限制液体输注的同时使用升压药治疗低血压能够减少该不良反应。伊匹单抗很少导致肺浸润，一旦发生肺浸润，我们要高度怀疑肉瘤的可能。纳武单抗和帕博利珠单抗会导致肺炎，如果不用免疫抑制药物进行早期干预，并且及时停药，这种肺炎常常是致命性的。早期无症状的肺浸润可通过X线或CT来发现，部分患者也可以表现为咳嗽、短促呼吸及咯血。有症状的患者在进行免疫抑制药物治疗前须用纤维支气管镜灌洗，对感染并发症进行评估。大剂量的激素治疗，如甲泼尼龙必须用在肺浸润并且有症状的患者。如果激素治疗无效，可以考虑使用免疫抑制剂，如英利西单抗、吗替麦考酚酯、环磷酰胺，或者T细胞直接溶解性抗体(如阿仑单抗)等。

十、其他的脏器

伊匹单抗可以导致几乎所有的器官炎性浸润。这种情况非常少见，但是在使用伊匹单抗时必须考虑这种可能性。血液系统并发症包括Ⅷ因子受抑、中性粒细胞减少症及红细胞发育不良。对于这些并发症，激素治疗是首选的免疫抑制治疗选择。除此之外，肾脏损伤、双侧间质性肾炎和膜性肾小球肾病都有报道。PD-1治疗药物同样会产生这些不良反应。CTLA-4和PD-1治疗药物很少导致胰腺炎，因此常规不推荐检测脂肪酶和淀粉酶。无症状的酶升高比较常见，因此在这种情况下，治疗不应该停止。脂肪酶和淀粉酶的检测需要有一定的临床表现。

十二、伊匹单抗和纳武单抗的联合治疗

与预期几乎一致，联合治疗组3级、4级不良反应的发生率远远高于单药治疗，但是联合治疗组的应答率更高，应答速度更快，应答深度也更大。联合治疗不良反应的处理和单药不良反应的处理也基本类似。

免疫治疗的不良反应需要立即停止所用的免疫药物，如果是免疫检查点抑制剂所导致的肝炎、结肠炎和其他的炎症，可能还需要激素药物控制。依据不同的临床情况，可以考虑用口服或者静脉使用激素。绝大部分的不良反应都能用激素控制，但是症状的消失需要一个很长的时间。对激素治疗效果不佳的结肠炎可以考虑使用英利西单抗治疗，但是需要避免肝炎的发生，或者使用吗替麦考酚酯来控制。

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在过去的很多年里，免疫治疗的毒性主要取决于药物的剂量和用药的周期。

而现在新的免疫治疗药物所产生的不良反应更加具有特异性，需要免疫抑制药物才能减轻，而且通常需要数周甚至数月才能好转。

接上期：免疫治疗的不良反应（一）

一、全身不良反应

二、心脏不良反应

三、血液学不良反应

四、肝脏不良反应

五、腹泻/结肠炎

腹泻是作用于CTLA-4、PD-1 及PD-L1 的单克隆抗体常见的不良反应。而且CTLA-4 药物发生腹泻的概率要远高于PD-1/PD-L1 药物，这对其他的免疫相关毒性也是适用的。腹泻常常在2 个周期的治疗后发生，但是可以发生在任何时候。一旦发生腹泻，患者需要进行严密的处理，因为不做处理的腹泻会持续进展，导致肠道穿孔甚至死亡。伊匹单抗导致的胃肠道毒性似乎是剂量依赖性，而纳武单抗则不是。在一个Ⅱ期的随机研究中，共有3个剂量组的伊匹单抗，分别是10mg/kg、3mg/kg、0.3mg/kg，而它们发生3～4级胃肠毒性的比率分别为11/73(15%)，2/72(3%)，0/72(0)。与之相反的是，0.1～10mg/kg的纳武单抗所导致的腹泻的比例是相似的，都在6%～19%，在高剂量组有2%的患者会发生3～4级的腹泻反应。当然，我们要排除其他因素导致的腹泻，尤其是艰难梭菌或其他病原体所导致的腹泻。激素治疗是唯一有效的治疗，但是需要缓慢地减量，从而预防复发。当口服激素无效时，患者需要住院并给予静脉的甲泼尼龙，每次2mg/kg，每天2次的治疗。如果腹泻仍未能好转，5mg/kg的英利西单抗常常能取得很好的疗效。英利西单抗每两周重复一次。尽管结肠镜早在伊匹单抗时就在使用，但它现在仅在诊断不清的患者中才考虑使用。

六、内分泌不良反应

甲状腺功能不全常常和IFN-α及IL-2相关，而且和肿瘤消退相关。最常见的模式为IFN-α治疗后出现一段时间的甲状腺功能亢进，随后出现甲状腺功能减退。基础的自身免疫性甲状腺功能不全或基础的甲状腺抗体的存在常诱发该综合征。既往存在甲状腺抗体的患者有60%的风险出现临床甲状腺疾病，有8%～20%的患者在接受IFN-α后出现甲状腺功能不全，偶有还有格雷夫斯(Graves)病的报道。与之类似，IL-2的治疗会导致高达47%的患者出现甲状腺功能减退。甲状腺功能减退通常不需要治疗，但是对于无反应性的甲状腺疾病需要β受体阻滞剂的治疗，而且甲状腺功能减退通常需要终生的替代治疗。除了甲状腺，靶向CTLA-4和PD-1的药物还能影响垂体和肾上腺。其发生率为10%～15%，根据自身的免疫易感性而不同。甲状腺功能不全通常是一个惰性的过程，而垂体或肾上腺的炎症则是医学急诊，需要肾上腺皮质激素替代治疗。垂体炎的症状是非特异性的，需要高度的警惕。部分患者有头痛，MRI扫描提示鞍区肿大，但不是所有的患者都有前驱症状。部分患者有选择性的激素受体改变——促甲状腺激素(TSH)、促卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)、促生长素(GH)、催乳素、促肾上腺皮质激素(ACTH)。对这些激素的检测有利于垂体炎的诊断。垂体炎的早期诊断至关重要，在此阶段给予高剂量的激素可以减轻炎症并且保护垂体功能，减少终生激素替代治疗的可能性。对于使用伊匹单抗的患者，每个周期都应该检测甲状腺的功能从而发现自身免疫性疾病。区分原发(低fT4，高TSH)和继发(低fT4，低TSH)的甲状腺功能减退也是非常重要的。

七、眼睛的不良反应

干扰素治疗所产生的眼睛的不良反应常表现为视物模糊、视力下降，且通常可逆。眼底镜检可见棉絮状渗出物和视网膜内出血。极少数的严重反应包括视网膜动脉和静脉栓塞、视网膜外膜新生物、视盘水肿、黄斑水肿等。尽管非常少见，但是需要永久地停止治疗。伊匹单抗会导致葡萄膜炎、结膜炎、巩膜炎、双侧的脉络膜新生物、肉芽肿性全葡萄膜炎，甚至严重的视网膜脱落。后者甚至出现伏格特-小柳综合征导致的神经毒性和听力损伤。这种情况下，我们需要请眼科专家会诊，并进行局部或口服激素的治疗。PD-1治疗药物偶尔还会导致葡萄膜炎。

八、神经系统的不良反应

长期的IFN-α治疗会导致神经精神不良反应，常表现为抑郁，通常需要减量或停药。因此，对于既往有抑郁症的患者，需要谨慎使用IFN-α。相比较而言，低剂量IFN-α(每次300万IU，每周3次)用于毛细胞性白血病则很少会出现该症状。在大剂量IFN-α治疗的小样本随机临床研究中，抗抑郁药有一定的疗效，但是帕罗西汀治疗组出现了3例视网膜出血。IL-2同样会产生神经毒性，尤其是IL-2不恰当的大剂量使用时所产生的医疗费用是非常昂贵的。如果神经毒性发展到昏迷，患者可能需要长时间的呼吸支持治疗。这也是为什么IL-2必须是熟悉其毒性的人才能使用的原因之一。我们必须严密地观察昏睡、意识模糊、焦虑等症状，一旦发生这些症状，我们必须暂停用药，直到患者治疗安全为止。如果发生严重的嗜睡、定向障碍、严重的感觉异常、运动无力，并且症状加重，那么治疗必须中断。在应用免疫检查点抑制剂时可观察到一系列的神经系统不良反应，这些包括抗体介导的障碍，如对血浆置换有效的重症肌无力、吉兰-巴雷综合征，以及外周神经病变和无菌性脑炎等。这些反应都是非常少见的，可能是由基因易感性或环境暴露导致相互作用的免疫反应所致。

九、肺脏的不良反应

IFN-α很少会导致肺脏的不良反应，但是IFN-α在用于肝炎治疗的时候会导致间质性肺炎和闭塞性细支气管炎，而这种不良反应在治疗肿瘤时比较少见。IL-2相关的肺脏不良反应主要和毛细血管渗漏综合征及容量过度负荷相关。限制液体输注的同时使用升压药治疗低血压能够减少该不良反应。伊匹单抗很少导致肺浸润，一旦发生肺浸润，我们要高度怀疑肉瘤的可能。纳武单抗和帕博利珠单抗会导致肺炎，如果不用免疫抑制药物进行早期干预，并且及时停药，这种肺炎常常是致命性的。早期无症状的肺浸润可通过X线或CT来发现，部分患者也可以表现为咳嗽、短促呼吸及咯血。有症状的患者在进行免疫抑制药物治疗前须用纤维支气管镜灌洗，对感染并发症进行评估。大剂量的激素治疗，如甲泼尼龙必须用在肺浸润并且有症状的患者。如果激素治疗无效，可以考虑使用免疫抑制剂，如英利西单抗、吗替麦考酚酯、环磷酰胺，或者T细胞直接溶解性抗体(如阿仑单抗)等。

十、其他的脏器

伊匹单抗可以导致几乎所有的器官炎性浸润。这种情况非常少见，但是在使用伊匹单抗时必须考虑这种可能性。血液系统并发症包括Ⅷ因子受抑、中性粒细胞减少症及红细胞发育不良。对于这些并发症，激素治疗是首选的免疫抑制治疗选择。除此之外，肾脏损伤、双侧间质性肾炎和膜性肾小球肾病都有报道。PD-1治疗药物同样会产生这些不良反应。CTLA-4和PD-1治疗药物很少导致胰腺炎，因此常规不推荐检测脂肪酶和淀粉酶。无症状的酶升高比较常见，因此在这种情况下，治疗不应该停止。脂肪酶和淀粉酶的检测需要有一定的临床表现。

十二、伊匹单抗和纳武单抗的联合治疗

与预期几乎一致，联合治疗组3级、4级不良反应的发生率远远高于单药治疗，但是联合治疗组的应答率更高，应答速度更快，应答深度也更大。联合治疗不良反应的处理和单药不良反应的处理也基本类似。

免疫治疗的不良反应需要立即停止所用的免疫药物，如果是免疫检查点抑制剂所导致的肝炎、结肠炎和其他的炎症，可能还需要激素药物控制。依据不同的临床情况，可以考虑用口服或者静脉使用激素。绝大部分的不良反应都能用激素控制，但是症状的消失需要一个很长的时间。对激素治疗效果不佳的结肠炎可以考虑使用英利西单抗治疗，但是需要避免肝炎的发生，或者使用吗替麦考酚酯来控制。

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