课程回顾丨文富强：2018年GOLD更新解读

GOLD 2018指南有哪些更新？“呼吸百家讲坛”带你一探究竟！

来源丨医学界呼吸频道

慢性阻塞性肺疾病全球倡议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）2018年修订版于2017年11月15日世界慢性阻塞性肺疾病（COPD）日发布，2018年1月18日的“呼吸百家讲坛”特邀请了四川大学华西医院大内科主任、内科学系主任、呼吸内科主任文富强教授关于GOLD 2018指南进行解读。

文富强教授主要就COPD的定义和概述、诊断和初始评估、预防和维持治疗的证据支持、稳定期COPD治疗药物推荐、急性加重的评估与治疗、COPD共患疾病等内容进行了简介和解读。

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定义和概述

在2018年GOLD指南中，COPD的定义更改为慢性阻塞性肺疾病是一种常见的、可以预防和治疗的疾病，以持续呼吸症状和气流受限为特征，通常是由于明显暴露于有毒颗粒或气体引起的气道和/或肺泡异常所导致。

文富强教授点评

现有定义突出了当前症状对患者的影响，以及气道和/或肺实质的病理改变在COPD发生中的重要作用。

在新版本指南中，对于COPD的病理机制也做了修改，肺部及全身性炎症被定义为慢阻肺的重要病理机制之一，慢性炎症导致肺结构性变化, 小气道狭窄和肺实质破坏，最终导致肺泡与小气道的附着受到破坏,降低肺弹性回缩能力。

COPD的病理机制与临床表现

新报告同时对发病危险因素进行了补充：肺生长发育问题和颗粒物暴露也会是COPD的“导火索”。

新报告指出，吸烟、幼儿期呼吸道感染及早年住房过度拥挤史与43岁时的肺功能之间，有一个协同相互作用。

而一直困扰国内人群的环境污染问题也最终定性——根据中国一项临床横断面分析显示环境中的颗粒物水平与COPD患病率之间有联系，在1990-2014我国≥40岁人群COPD患病率呈现缓慢上升；患病率的上升与社会经济发展、人口老龄化和环境污染等因素密切相关。

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诊断和初步评估

最新指南在诊断方面基本没有更新。肺功能的诊断标准保留了支气管舒张剂后FEV1/FVC<0.7的诊断标准。

FEV1/FVC介于0.6-0.8之间该如何处理？

建议复测

研究显示，FEV1/FVC≥0.7的患者在1年后再次检测肺功能，其中约12.5%的患者其FEV1/FVC<0.7。

男性、老年人群、现有吸烟者及基线FEV1%较低者，似更易出现自非阻塞性气流受限变为阻塞性气流受限。

本次指南更新的亮点在于综合评估工具的更新：

■ 在强调评估的全面性（包括气流受限，症状、远期风险、同患病）的同时，把肺功能（气流受限）损害程度的分级（Ⅰ-Ⅳ级）单独列出，而患者的ABCD分组是根据患者的症状、急性加重的频率和严重程度。

■ 对一个COPD患者，我们给予诊断的时候，需要同时给出气流受限的级别和分组。例如：GOLD 级别IV，分组D。

■  “急性加重史”更新为“中到重度急性加重史”

文富强教授点评

■ 最新评估方法的优势

· 把气流受限程度与分组独立开来，可以避免用气流受限程度与急性加重频率双重评估对分组的混淆

· 可以用于没有肺功能检查的地区或临床情况（例如夜间急诊），更加简便易行

· 在COPD治疗的决策中，更加强调症状和急性加重这两方面的问题，与COPD治疗的目标一致

■ 新评估方法并未弱化肺功能在COPD诊治中的作用

·  肺功能仍然是诊断的金标准

正常人与COPD患者肺功能对比图

· 肺功能（FEV1）损害程度在COPD严重程度评估中仍然是重要的指标，通过气流受限分级来体现

· 肺功能仍然是疾病进展、特殊治疗选择（例如肺减容术、肺移植等）和治疗效果评估的重要依据

· 支气管扩张剂后FEV1/FVC的值介于0.6-0.8建议复测以明确诊断

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预防和维持治疗的证据支持

2018年GOLD指南在2017基础上，新增并删除部分证据，进一步强调COPD患者需要维持治疗，维持治疗药物如下：

注：LABA：长效β2受体激动剂；LAMA：长效胆碱能拮抗剂；ICS：吸入糖皮质激素

在稳定期用药的选择中，文富强教授着重强调了以下几点：

■ 与ICS/LABA相比，LABA/LAMA对频繁急性加重者无显著优势

FLAME研究中，仅有19.3%的患者过去1年内出现了≥2次的中重度急性加重，而这些人群未显示出LABA/LAMA治疗方案的优势 RR=0.89 (0.76, 1.05)。

FLAME研究结果

GOLD 2018已删除 FLAME研究如下表述：另一项研究证实有急性加重史的患者使用LABA/LAMA比ICS/LABA更大程度降低急性加重风险。

■ ICS/LABA较单药相比与更少的急性加重风险相关

一项Meta分析中，共纳入15项随机、双盲研究的7814例COPD患者。评估ICS/LABA单一吸入装置与ICS单一成分治疗成人COPD患者的疗效。主要终点为急性加重、死亡率和肺炎。

一项Meta分析中，共纳入14项随机、双盲研究的11794例重度COPD患者。评估ICS/LABA单一吸入装置与LABA单一成分治疗成人COPD患者的疗效。主要终点为急性加重、死亡率和肺炎。

联合用药与单药对比研究结果

■ 布地奈德福莫特罗联合噻托溴铵与单用噻托溴铵相比，与更低的COPD急性加重风险相关

CLIMB研究是一项为期12周的、随机、双盲、平行分组、多中心研究，纳入660例吸入支气管扩张剂前FEV1≤50%预计值预计值、有需要全身使用糖皮质激素和/或抗生素的急性加重史的COPD患者，随机接受信必可320/9 μg bid联合噻托溴铵18 μg qd（n=329）和单用噻托溴铵18 μg qd治疗（n=331），评估信必可联合噻托溴铵治疗COPD的有效性和安全性。

CLIMB实验结果

■ 与噻托溴铵单药治疗有急性加重史患者相比，含ICS的三联方案与更少的急性加重发生率、更长的至首次急性加重时间相关

一项双盲、平行组、随机，对照的临床研究，纳入吸入支扩剂后FEV1<50%，过去1年至少1次急性加重史，CAT评分小于10分的患者，以2:2:1的比例接受含倍氯米松/富马酸福莫特罗/格隆溴铵复方制剂、噻托溴铵和倍氯米松/富马酸福莫特罗复方制剂加噻托溴铵的给药方式，评估患者治疗52周后中度、重度急性加重发生率。次要研究终点为第52周FEV1较基线的变化。

噻托溴铵单药治疗与ICS的三联方案结果对比

■ ICS治疗可增加肺炎风险

使用含丙酸氟替卡松 (如TORCH研究) 药物治疗的患者中，报告发生肺炎的概率更高.

另有研究亦证实，维兰特罗中添加糠酸氟替卡松治疗（低剂量）会增加COPD患者的肺炎风险。

TORCH研究结果

■ 稳定期COPD抗炎药物列表

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稳定期COPD药物治疗推荐

对于COPD患者来说，稳定期的治疗至关重要，正确的药物治疗会降低急性COPD发作风险和减缓病程进展。对于COPD患者来说，稳定期的管理原则主要以减轻症状和降低风险为主。

稳定期管理原则

■ 治疗药物的选择要考虑多种因素综合考虑，同时药物治疗选择遵循个体化治疗原则。

药物的选择需考虑多方面因素

■ 新版COPD稳定期治疗方案

GOLD 2018 推荐COPD稳定期治疗方案

ABCD分组推荐方案进行初始治疗，随后根据个体化的症状和急性加重风险评估，进行升级和/或降级治疗。

C和D组的首选治疗药物方面，总的来说研究依据并不充分，仍然需要更多更深入的研究。

■ 与噻托溴铵初始治疗相比，布地奈德/福莫特罗与更少的COPD急性加重率及相关就诊率相关

研究结果

一项真实世界研究中，纳入美国HealthCore Integrated Research Environment中心报告的≥40岁的、接受布地奈德/福莫特罗或噻托溴铵初始治疗的COPD患者（合并或不合并哮喘），随访12个月，评估其急性加重发生风险。

通过倾向得分匹配法对患者的人口统计学特征和COPD疾病严重度进行匹配，最终每组各包括1198例患者。主要终点为至首次AECOPD时间，次要终点包括AECOPD率、医疗资源使用情况和治疗费用。

■ 长期布地奈德/福莫特罗治疗，与氟替卡松/沙美特罗相比，与更少的各种COPD急性加重相关

PATHOS研究结果

PATHOS研究，基于人群的、回顾性、观察性、配对（1:1）队列研究，纳入的COPD人群包括确诊为COPD的任何年龄、性别的患者，无预先定义的排除标准。

从瑞典76家医疗中心入选9893例1999-2009年间诊断为COPD的患者，其中7155例使用信必可治疗（平均日剂量为568 μg），2738例使用沙美特罗/氟替卡松治疗（平均日剂量为783 μg），经过倾向性评分配对后，每组各筛选出2734例基线特征类似的患者，使用Poisson回归分析法计算急性加重与肺炎的年事件率。

主要是比较信必可和沙美特罗/氟替卡松治疗C的疗效和安全性。

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急性加重的评估与治疗

COPD急性加重后，应尽早开始维持药物的治疗，以减轻当前急性加重的负面影响和预防急性加重再次发生。

急性加重的药物治疗

■ 短效支气管扩张剂作为起始治疗

■ 糖皮质激素的应用可以改善肺功能和缺氧情况，缩短恢复时间和住院时间

■ 抗生素的应用可以缩短恢复时间，降低早期复发风险、治疗失败率和住院时间

■ 考虑到茶碱的副作用，不推荐在急性加重期应用茶碱类药物

急性加重出院后应做到早期随访和定期随访，并做好相应预防措施。

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COPD和共患疾病

COPD患者常共患骨质疏松症、心血管疾病、糖尿病、抑郁症等，COPD患者共患肺癌是死亡的常见原因。对于存在共患病的患者，文富强教授强调，治疗共患疾病时不应改变对COPD的治疗。

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结合中国国情，探索中国患者的治疗策略

GOLD 报告中，依据中国的研究报道提出的诊治意见不多，目前我国COPD患者主要有三个特点：

■ 明显症状、反复急性加重才到医院就诊

■ 我国农村地区没有接受过吸入药物为主的长期维持治疗

■ 目前中国没有双重长效支气管扩张剂药物上市，缺乏这类药物在中国患者中使用的临床经验。

文富强教授针对报告的建议，认为在临床中应进行应用研究，探索其疗效，优化应用指征，最终建立COPD的个体化治疗方案和适合中国COPD病人的临床诊治指南。 

专家介绍

文富强 教授，博士、博士后导师

四川大学华西医院大内科主任、内科学系主任、呼吸内科主任（2005-2013）、生物治疗国家重点实验室呼吸病学研究室主任、我国首位呼吸病学国家杰出青年科学基金获得者、全球COPD诊治策略委员会成员及中国负责人、澳大利亚悉尼大学医学院名誉教授、中国生理学会呼吸生理专委会副主任委员、中华医学会呼吸病分会常委、COPD学组副组长。

科研成果：在国际专业学术杂志发表英文SCI论著一百篇,被包括New Eng J Med 、Nature、JAMA 等国际杂志引用一千余次、Crit Care Med，Eur Respir J，Respirology等国际杂志审稿人、编委或副主编、主编出版专著两部、获得国家发明专利两项。