【综述】糖尿病肾脏病诊断及治疗新进展

文章来源：中华糖尿病杂志, 2022,14(5) : 508-512

作者：董文慧 杨炎林 王丹 张倩 薛耀明

单位：南方医科大学南方医院内分泌代谢科

摘要

糖尿病肾脏病（DKD）是由糖尿病引起的慢性肾脏病。目前，中国已成为全球糖尿病患者最多的国家，近年来DKD的发病率也在逐步上升。DKD可造成肾脏损伤，并最终可能进展为终末期肾病；也易发生多种并发症，增加患者的心血管疾病和死亡风险。及时诊断和有效管理DKD，延缓疾病进程，仍是目前临床上的重大挑战。早期筛查以及基于个体化原则进行生活管理、危险因素控制和多学科协作的综合管理等诊治模式，是目前公认的科学的DKD管理策略。该文就DKD的发病机制、筛查与诊断、管理与治疗等领域的最新进展进行综述，以期加深临床医师对该病的认识，为其临床诊治提供参考。

糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）是指由糖尿病引起的慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD），是糖尿病最主要的微血管并发症之一，随着糖尿病患病人数剧增，肾脏作为重要靶器官，损害也随之增多，约40%的糖尿病患者可发展为DKD^［1］。目前，DKD的主要诊断依据为持续存在的白蛋白尿和（或）估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）降低和（或）肾脏病理检查^［2, 3］，但临床上对其早期诊断仍然不足。DKD治疗倡导的生活方式管理、危险因素控制、药物治疗、多学科协作的综合管理模式，也尚待进一步完善。此外，随着DKD相关研究的进展，如何早期诊治DKD、深入探索具有肾脏有效性的新型降糖药物的作用机制及获益人群等研究方向，已成为临床医师关注的热点。本文主要针对DKD的发病机制、筛查与诊断、管理与治疗等领域的最新进展进行综述，以期为该病的诊治提供启发。

一、DKD的发病机制

DKD的发病机制尚未完全阐明，其病理过程涉及多种途径（图1）。

图1 糖尿病肾脏病的病理机制示意图

（一）经典病理机制

1.血液动力学异常：高血糖通过增加血管活性介质如胰岛素样生长因子1、胰高糖素等的释放来扩张入球小动脉^［1］，血管紧张素Ⅱ和内皮素-1的水平升高则引起出球小动脉收缩^［4］。这些均可造成肾小球高压，进而引发肾小球硬化和肥大^［4］。

2.缺血和炎症：DKD患者的肾小球和血管病变可导致肾脏供氧不足，并降低一氧化氮的产生。肿瘤坏死因子-α和活性氧簇水平升高可通过磷酸化激活核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB），而NF-κB与蛋白尿和间质炎症细胞浸润密切相关^［1］。

3.肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）：RAAS的过度激活会加重DKD的恶化。醛固酮被认为可通过上调纤溶酶原激活抑制物1，促进巨噬细胞浸润以及介导系膜细胞和细胞外基质的增加，进而造成肾纤维化^［4］。

（二）新型分子机制

1.基因和表观遗传学：多种微小RNA与DKD患者的尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）、eGFR、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c）及肌酐等结果具有显著相关性^［5］。核因子E2相关因子2在细胞氧化应激中具有重要的维持氧化还原稳态的调控功能。

2.线粒体功能障碍：高血糖可造成线粒体电子传递链负荷增加，过量的超氧化物可能引起内皮型一氧化氮合酶的磷酸化，进而通过NF-κB来刺激炎症过程和造成血管功能障碍^［4］。

3.足细胞损伤和自噬：β-arrestin蛋白可通过下调特异性自噬相关基因的结合来抑制自噬，加重足细胞损伤，而足细胞损伤可进一步导致肾小球功能下降和蛋白尿的产生^［4］。

4.肾小管损伤：管球反馈失衡导致肾小管功能紊乱，并影响蛋白尿的进展^［6］。肾小管及肾间质损伤亦是正常蛋白尿DKD的经典病理改变^［7］。

二、DKD的筛查和诊断

（一）筛查

DKD早期可能无明显症状，定期筛查有助于早期发现及诊断，对其防治具有重要意义。

1.肾小球受累的早期筛查：国内外指南/共识均建议对糖尿病患者进行DKD的早期筛查^{［2，8, 9, 10］}，尤其是白蛋白尿检测。微量白蛋白尿是DKD早期的临床表现，也是诊断的主要依据^［2］。目前推荐使用尿白蛋白/肌酐比值（urine albumin-to-creatinine ratio，UACR）检测以评估尿白蛋白，同时计算eGFR以评估肾功能。随机尿UACR≥30 mg/g被定义为尿白蛋白排泄增加，即白蛋白尿；eGFR<60 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1时，可诊断为eGFR下降^［10］。此外，部分尿蛋白正常的糖尿病患者也可能表现出早期GFR进行性下降^［11］。

2.肾小管受累的早期筛查：对于尿白蛋白阴性的糖尿病患者，可根据病情选择肾小管损伤的筛查。目前使用的肾小管损伤生物标志物包括：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）、肾损伤分子-1（kidney injury molecule 1，KIM-1）、视黄醇结合蛋白、α-1微球蛋白、肝型脂肪酸结合蛋白、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶、几丁质酶3样蛋白1和单核细胞趋化蛋白-1等^{［12, 13, 14］}。这些标志物可通过尿液或血浆检测，但临床推广尚需进一步证据补充。

3.特异性生物标志物：研究发现，尿结合珠蛋白是早期肾功能减退的独立预测因子，可作为早期肾病的有效生物标志物^［15］。

（二）诊断

2021年美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）指南推荐使用包含综合评估病因、eGFR和尿白蛋白的CKD分期标准^［9］。目前国内外DKD诊断通常是根据持续存在的白蛋白尿和（或）eGFR下降，同时排除其他原因引起的CKD而做出的临床诊断。在明确糖尿病作为肾损害的病因并排除其他原发性、继发性肾小球疾病与系统性疾病的情况下，至少符合以下情况之一可诊断为DKD^［8，16］：（1）UACR≥30 mg/g或UAER≥30 mg/24 h，且在3~6个月内重复检查UACR或UAER，3次中有2次达到或超过临界值；排除感染等其他干扰因素；（2）eGFR<60 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1 3个月以上；（3）肾活检符合DKD病理改变。

DKD的经典诊断主要基于持续性蛋白尿，但DKD临床表现与形态学损伤之间存在一定差异。近年来不断有研究发现，肾功能正常或轻微降低、无蛋白尿的情况下，也可能存在肾脏损伤；约有8%~16%的T2DM引起的DKD患者未出现蛋白尿^［17］。肾活检为确诊多种肾小球疾病的金标准。此外，无创且灵敏度、特异度高的生物标志物成为研究重点，如肿瘤坏死生长因子受体1和2、成纤维细胞生长因子21和23、色素上皮衍生因子、KIM-1、NGAL等^{［18, 19, 20］}。

在现今研究趋势下，未来基因组学和代谢组学在DKD的诊断中也具有广泛前景。环状RNA作为一种新型生物标志物，可用于DKD等多种肾脏疾病的诊断和预后预测^［21］，尿液代谢组学亦可能成为DKD诊断标志物的可靠来源^［22］。

三、管理与治疗

国内外指南均倡导对DKD患者进行包括宣传教育、加强生活方式管理、危险因素控制、血糖控制、多学科协作的综合管理模式^{［2，8，16］}。

（一）生活方式管理

DKD具有多种可控的危险因素，因此通过对患者的宣传教育，改变生活方式有利于减缓疾病进展和保护肾功能。2020年《亚太肾脏病学会DKD临床实践指南》和《中国糖尿病肾脏病防治指南（2021年版）》均提出，DKD患者在生活方式上可采用医学营养治疗，避免高蛋白，低钠、低脂和高纤维饮食，并建议控制体重、长期规律地运动和戒烟禁酒^［8，10］。2021年ADA指南提出，对于非透析依赖的DKD患者建议蛋白摄入量约0.8 g·kg^-1·d^-1，而透析患者可适当放宽摄入量^［9］。

（二）血糖控制

有效降低血糖可延缓DKD的发生发展，因此对所有DKD患者均应进行合理的降糖治疗。DKD患者的降糖策略应遵循个体化原则，HbA_1c水平可控制在7%~8%，对于老年患者可适当放宽至8.5%^［2］。部分口服降糖药应根据肾功能调整剂量，肾功能不全者可优选经肾排泄少的药物，严重肾功能不全者则宜使用胰岛素治疗^［11］。

1.传统降糖药物：传统降糖药物对于肾脏损伤患者具有一定局限性，应平衡风险与获益。二甲双胍被推荐作为T2DM血糖控制的一线用药，仍存在一定的乳酸性酸中毒、心血管事件和死亡风险^［2］。部分磺脲类药物具有较高的低血糖风险；噻唑烷二酮类则因增加液体潴留、骨折及骨质疏松风险而慎用于心力衰竭和具有潜在骨疾病的患者。α-糖苷酶抑制剂具有明显的胃肠道不良反应，需根据肾功能情况酌情使用^{［13，23］}。胰岛素可作为妊娠期DKD患者的首选，老年患者则应尽量优选基础胰岛素以避免发生低血糖^［3］。

2.新型降糖药物：（1）钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）：SGLT2i是一类新型口服降糖药物，通过抑制肾脏中近端肾小管对葡萄糖的重吸收，使血浆中过量的葡萄糖通过尿液排出，直接降低血糖水平^［24］。多项研究表明，SGLT2i在降糖之外，还能够延缓蛋白尿进展，减少肾脏终点事件的风险^{［25, 26, 27, 28, 29］}。2021年ADA指南界定了SGLT2i的适用范围，即对于T2DM并发DKD的患者，在eGFR≥30 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1和UACR>300 mg/g时，可使用SGLT2i（A级推荐）^［9］。其肾脏获益的主要机制涉及降低肾小球压力、改善神经激素活性及缓解肾脏缺氧和炎症/纤维化等^［25］。

（2）胰高糖素样肽1受体激动剂（glucagon-like peptide 1 receptor agonist，GLP-1RA）和二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（dipeptidyl peptidase 4 inhibitor，DPP-4i）：GLP-1RA和DPP-4i 均被报道能够降低糖尿病患者白蛋白尿风险^［30］，GLP-1RA可以考虑在eGFR≥30 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1的患者中使用，其中度拉糖肽及司美格鲁肽的应用可放宽至eGFR≥15 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1，但二者能否减少终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）等肾脏终点事件风险仍缺乏充分证据。

3.降压、降脂及降低心血管风险：合理的降压治疗也具有延缓DKD发生发展的作用。研究表明，RAAS阻断剂血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）能有效降低糖尿病伴高血压患者的蛋白尿并逆转中度增加的蛋白尿^［8］。在常用的降压方案中，ACEI/ARB被推荐为DKD治疗的一线药物，然而，联合应用ACEI及ARB药物不仅无法带来进一步的肾脏获益，反而会引起高钾血症以及eGFR短期内迅速下降的发生风险增高^［31］，因此不推荐联合使用上述两类药物。

DKD患者常见血脂异常，可选择中等强度的他汀类药物进行降脂治疗，以降低心血管和死亡风险。此外，DKD患者发生血栓栓塞事件和出血的风险也较高，也可考虑使用抗血小板药物作为心血管疾病二级预防^［32］。适当控制尿酸有助于改善高尿酸血症，减少尿蛋白及延缓肾功能不全的进展^［3］。从控制DKD危险因素方面来看，降糖药物SGLT2i兼具降压、降尿酸、减脂等多重作用，可能在DKD并发症管理中获益^［32］。

4.其他药物治疗新进展：盐皮质激素受体拮抗剂对DKD可能具有潜在的肾脏保护作用，但目前常用的螺内酯（第一代）及依普利酮（第二代）可能会增加高钾血症及急性肾损伤的发生风险^［33］。FIDELIO-DKD研究显示，在RAAS阻断剂基础上加用第三代药物非奈利酮能显著降低主要肾脏复合终点（发生肾衰竭、eGFR持续降低40%、因肾脏病死亡）风险18%^［34］。

使用内皮素受体A拮抗剂类药物治疗DKD，也显示出具有潜在的肾脏保护作用，其可能通过降低蛋白尿或心血管风险而获益^［35］。在近期发表的荟萃分析中，雷公藤内酯治疗DKD被证明在减少蛋白尿和保护肾功能方面与肾素-血管紧张素系统抑制剂具有相似的药理作用^［36］。此外，研究还发现，靶向JAK1/2通路抑制、糖基化终产物抑制、线粒体功能障碍、蛋白激酶C活性抑制、WNT通路抑制等均具有成为治疗DKD的潜在药物靶点的可能性（表1）^{［1，37, 38, 39］}。

5.替代治疗：DKD是肾功能衰竭的常见原因，对于GFR和肾功能严重降低的患者，应考虑替代疗法（如肾移植和透析）。也有观点认为，肾胰联合移植可使1型糖尿病患者恢复正常糖代谢、减缓糖尿病引起的器官损伤及改善生活质量^［40］。腹膜透析和血液透析均可作为DKD患者的治疗选择，但需要严格控制血糖水平，HbA_1c过高可增加死亡风险（≥8.5%）^［41］。近年来的荟萃分析还发现，患有糖尿病的ESRD患者使用血液透析可能比腹膜透析生存获益更高^［42］。应用透析前应考虑糖尿病患者可能出现的重要并发症（如心血管疾病）情况。

综上，DKD发病率高、并发症多，并最终可能进展为ESRD，目前科学、有效的诊治仍是临床上一项重大挑战。在DKD发病机制、新药研发及其获益人群等方面，仍需更深入、更广泛的探索。中国DKD的诊疗管理还远未完善，未来需从患者（加强宣传教育、促进生活方式管理），临床医师（提高对早期筛查重要性的认识以及诊断水平）和医疗系统（促进多学科协作诊疗以及对基层机构的临床指导）等多层面考虑，优化管理策略。在药物治疗方面，新型降糖药物在DKD患者中的获益，为中国患者带来了新的希望。遗传学和分子生物学的发展将更有利于DKD患者生物标志物的发现和个体化医疗方式的探索，有望推进DKD精准治疗和分子药物靶向治疗时代的到来。

参考文献略

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