文章来源：中华糖尿病杂志, 2022,14(5) : 517-520
作者：蒋燕秋 王鑫蕾 顾云娟
单位：南通大学附属医院内分泌与代谢科
摘要
口服葡萄糖耐量试验（OGTT）是一种葡萄糖负荷试验，主要用以评估机体对血糖的调节能力。近年来，不同人群OGTT的血糖曲线形态与胰岛功能关系受到越来越多的关注。血糖曲线形态主要包括单相、双相血糖曲线以及血糖峰值时间等。其中，单相血糖曲线形状可以作为不同人群的胰岛功能障碍和患糖尿病风险的预测因子。同时，随着血糖峰值时间的延迟，个体胰岛功能随之变差，未来患有糖尿病的风险也随之增加。该文就OGTT期间血糖曲线形态与个体胰岛功能关系进行综述。
预计到2030年，全球2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者将从2000年的1.71亿增加到3.66亿［1］。T2DM患者会因为各种急慢性并发症而导致预期寿命缩短，生活质量下降［2］。其发病机制与胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗相关。葡萄糖钳夹技术是评估胰岛素敏感性及分泌功能的金标准［3］，但由于其操作复杂，难以在临床实践中常规开展。目前口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）的衍生指标［4, 5］也被用来评估胰岛功能，但这些指标是将OGTT的血糖-时相动态变化进行直接的数据降维处理，在一定程度上可体现胰岛功能的情况，但未能体现不同指标随时间变化的动态特点。而血糖曲线形态因其包含更丰富的数据信息，成为评估胰岛功能的一个热点。我们就OGTT血糖曲线形态与胰岛功能的关系进行综述。
一、OGTT中血糖曲线形态的分类
OGTT血糖曲线形状可人为分为4类：（1）单相反应曲线，即血糖浓度逐渐增加直至达到峰值，随后血糖浓度下降≥0.25 mmol/L；（2）双相反应曲线，即血糖浓度第一次上升达峰值后，其浓度第二次上升≥0.25 mmol/L；（3）三相反应曲线，即血糖曲线有两个完整峰值，血糖浓度每次上升和下降≥0.25 mmol/L；二相与三相曲线可统称为多相曲线；（4）未分类反应曲线定义为无法根据以上标准分类的形状［6, 7, 8］。对于正常血糖、空腹血糖受损、糖耐量受损或糖尿病人群OGTT期间血糖峰值时间特征大致可归纳如下：（1）正常血糖和空腹血糖受损人群在30 min最高；（2）糖耐量受损和糖尿病人群，血糖峰值在1~3 h出现，即峰值后移［9, 10］。
二、OGTT中的血糖、胰岛素及C肽曲线的相关性
以往研究大多重点分析OGTT中血糖曲线，而胰岛素曲线和C肽曲线几乎被忽略。Tura等［11］分析大数据下3 h OGTT期间的血糖、胰岛素和C肽曲线的形状，发现受试者从糖耐量正常到出现糖尿病，血糖、胰岛素和C肽曲线之间存在某种程度的对应关系，胰岛素曲线和部分C肽曲线较大的变异性［较高的振荡次数和（或）浓度曲线的更快速变化］可以反映出血糖曲线的较大变异性，血糖曲线的形状受到胰岛素和C肽曲线的影响。此外，相较于血糖、胰岛素曲线形状的复杂化，在C肽曲线中复杂的形状较为少见，这可能是由于C肽的血浆清除率比胰岛素低，3 h的OGTT不足以完整地表达出C肽的变化。在这项研究中发现基于OGTT-胰岛素/C肽释放试验中C肽的数据，得出C肽形状指数与胰岛素分泌有关这一结论，它揭示了糖耐量正常、糖代谢受损以及糖尿病3组之间胰岛β细胞分泌功能的差异，该指数的特性与血糖敏感性相似，与平均血糖浓度呈负相关［11］。美国一项研究分析2 627例1型糖尿病患者亲属OGTT期间的血糖曲线形状发现，血糖曲线形状的差异受C肽反应的影响，与单相血糖曲线人群相比，双相血糖曲线人群血糖曲线下面积更低，这种整体血糖水平降低与较高的早期C肽水平有关［7］。
三、单相血糖曲线的临床研究
（一）单相血糖曲线预示更差的胰岛功能
近期一项关于中国T2DM患者的研究表明，拥有多相血糖反应曲线的患者胰岛β细胞分泌功能更好，体现在他们的胰岛素生成指数（insulinogenic index，IGI）和处置指数（disposition index，DI）水平较单相血糖反应曲线更高。但单相与多相血糖反应曲线的个体在胰岛素敏感性上差异不显著［12］，最可能的原因是中国糖尿病患者的β细胞功能缺陷更为严重，大部分人以胰岛素分泌不足为主要表现［13］。同时，该研究发现单相曲线类型在老年人和血糖状况较差的人群中更为常见。另外，同一受试者的血糖曲线形态可随时间变化而变化，曲线相数也会随着胰岛功能改善而增加［12］。Ismail等［7］对1型糖尿病患者自身抗体阳性的亲属进行跟踪，发现双相曲线的C肽曲线下面积比单相曲线高，且进展为1型糖尿病的风险更低。
有横断面研究对277名非糖尿病肥胖青年进行OGTT试验，根据其血糖曲线分为单相和双相两组，尽管两组的空腹和餐后2 h血糖和胰岛素浓度相似，但与双相组相比，单相组血糖曲线下面积更大，稳态模型评估胰岛素敏感性指数（homeostasis model assessment for insulin sensitivity，HOMA-IS）、IGI和DI水平较低［14］，表明单相组肝脏和外周胰岛素敏感性、胰岛β细胞分泌功能较双相组减弱。Bervoets等［15］发现在青春期肥胖女性中也有同样的结果。同时与双相曲线组相比，单相组的青少年胰岛素以及游离脂肪酸曲线下面积较高，脂联素浓度较低［14］，这表明单相血糖反应曲线青年的胰岛功能对脂解的调节存在缺陷或脂质代谢的胰岛素抵抗，其胰岛功能较差也可能是继发于这种急性脂毒性。日本一项针对健康非肥胖男性的研究通过高胰岛素-正常血糖钳夹试验评估肌肉、肝脏和脂肪组织胰岛素敏感性和胰岛素代谢清除率（metabolic clearance rate of insulin，MCRI）发现，与双相血糖曲线相比，单相血糖曲线组腹部内脏脂肪面积较大，MCRI和肌肉葡萄糖摄取的消失率降低，但脂肪组织和肝脏胰岛素敏感性无明显差别［16］，以上结果表明，拥有单相血糖曲线的日本健康男性MCRI、肌肉胰岛素敏感性较低。这种低MRCI可被视为补偿适度胰岛素抵抗的早期代谢变化。一些动物模型表明，胰岛素清除受损和由此产生的高胰岛素血症可能是诱导胰岛素抵抗和肥胖发展的上游因素［17］。
（二）单相血糖曲线达峰时间的临床研究
1.单相血糖曲线达峰时间与胰岛功能：加拿大一项研究将血清胰岛素达峰时间、血糖最低值、餐后1 h血糖、血糖曲线形状以及血糖峰值时间进行比较，发现血糖峰值时间可重复性最高［18］。同时，Kramer等［19］发现在早期T2DM患者中，血糖峰值时间延迟与β细胞功能下降和糖耐量恶化有关。因此，作为血糖单相曲线特征之一的血糖峰值时间引起了人们的关注。
Chung等［20］发现对于健康成年人来说，血糖峰值时间>30 min组比血糖峰值时间≤30 min组的急性胰岛素反应指数和DI降低，表明随着血糖峰值时间延迟，胰岛素敏感性逐渐减弱。同时该研究还发现峰值时间>30 min的人在未来发生糖尿病前期的概率是单相血糖曲线人群的4倍。同样的，Abdul-Ghani等［21］对1 282名糖耐量正常人群进行研究，发现OGTT期间随着血糖峰值时间的延迟，稳态模型评估胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）逐渐增加而松田指数和IGI逐渐降低，表明胰岛素抵抗逐渐增加，胰岛素敏感性和胰岛素分泌功能逐渐减弱。研究者还对这些人群进行为期7~8年的随访，发现峰值时间延迟的人未来发生糖尿病的风险更高。在278名肥胖的非糖尿病青年中，Kim等［22］发现OGTT期间血糖峰值时间延迟与峰值前移的人群相比，IGI、HOMA-IS和DI下降，表明β细胞分泌功能、肝脏和外周胰岛素敏感性减弱。
一项针对中国T2DM患者的研究表明，将178例受试者根据不同血糖峰值时间分为5组发现，25名糖耐量正常的参与者在OGTT 30 min时出现血糖、胰岛素和C肽峰值，在T2DM患者中，28例在60 min时出现血糖峰值，48例在90 min时出现血糖峰值，45例在OGTT 120 min时出现血糖峰值，32例在OGTT 150 min时出现血糖峰值，而胰岛素和C肽的峰值时间与血糖的变化趋势不同步，且随着血糖峰值时间的延迟，HOMA-IR、口服葡萄糖胰岛素敏感性、稳态模型评估β细胞功能指数、IGI和李-Bennett胰岛β细胞功能指数逐渐下降，表明胰岛素抵抗加重、胰岛素敏感性降低以及胰岛β细胞分泌功能受损［10］。对于1型糖尿病自身抗体阳性的亲属中，随着单相血糖曲线峰值的延迟，1型糖尿病累积发病率逐渐升高（OGTT中血糖峰值在30、60、90 min的5年累积发病率分别为26%、37%、46%）［7］。
2.单相血糖曲线达峰时间可用于评估降糖药物对胰岛功能的影响：已有研究证明，利用短期胰岛素强化治疗可以使早期T2DM患者OGTT血糖峰值时间前移，并可可逆性改善胰岛β细胞功能障碍，从而使得糖尿病症状达到缓解，缓解期或可持续长达1年，这种情况下观察到的血糖峰值向较早时间点的移动可能是短期胰岛素强化治疗后胰岛β细胞分泌功能改善的标志［23］。
目前，胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）的治疗对于T2DM患者胰岛功能的影响尚存在争议。在我们的一项临床观察性研究中分析了不同药物治疗前后血糖峰值时间变化与胰岛功能的相关性，100例非初治的T2DM患者非随机分为艾塞那肽组、胰岛素组以及口服降糖药组，治疗6个月后发现艾塞那肽组有一半以上的人血糖峰值时间提前，同时胰岛β细胞分泌功能减弱以及胰岛素敏感性得到改善［24］。而Tran等［25］对早期T2DM患者（病程1~3年）的研究发现，利拉鲁肽治疗48周后胰岛β细胞分泌功能较安慰剂组得到改善，但两组血糖峰值时间变化差异无统计学意义。但当结束治疗后的第2周再次进行OGTT试验发现利拉鲁肽组的血糖峰值时间延迟，并伴随胰岛素敏感性降低以及胰岛β细胞分泌功能减弱，表明利拉鲁肽使用期间的血糖峰值及胰岛功能的改善在停药后消失，甚至恶化，其机制尚不明确，是否可以外推至其他不同类型的GLP-1RA值得商榷。有学者认为其原因与不同时效的GLP-1RA模拟疗法对机体葡萄糖调节有所不同相关。长效制剂如利拉鲁肽，它通过长期介导胰岛素分泌刺激可能会导致胰岛β细胞耗竭［26］，这种损伤胰岛β细胞功能的表现可以体现在血糖峰值时间不变或者延迟。而短效制剂如艾塞那肽对胰岛β细胞的保护则体现在血糖峰值时间的前移。目前利用血糖峰值时间的变化可以评估使用不同降糖药物后对胰岛β细胞功能改善情况的研究尚不多见，对于不同种类降糖药物对血糖峰值时间的影响需要更多循证医学研究的证据。
四、血糖峰值与糖尿病慢性并发症
新诊断为T2DM的患者中，多达50%的患者已经发生微血管和（或）大血管的病变［27］。研究表明，随着血糖峰值时间的延迟，糖化血红蛋白和餐后2 h血糖逐渐增加，这意味着糖毒性和漂移程度会随血糖峰值时间的延迟而增加，而后者引发的炎症、氧化应激和内皮功能障碍则是微血管和大血管并发症发生的病理生理基础［10，28］。一项来自荷兰的横断面研究通过比较血糖峰值增量与动脉硬化程度、动脉重构和微血管功能的关系，证实血糖峰值增量与主动脉硬化和颈动脉结构重塑独立相关，但与颈动脉硬化、颈动脉内膜中层厚度和微血管功能指标无关［29］。一项关于糖尿病慢性并发症与胰岛功能关系的研究表明，胰岛素敏感性和胰岛素分泌功能与糖尿病大血管并发症呈负相关，同时胰岛素抵抗是人群发生心血管疾病的预测因子［30］。而Roy等［31］发现胰岛素分泌受损和糖尿病视网膜病变之间存在关联。以上研究表明，糖尿病慢性并发症与患者胰岛功能存在一定联系，而血糖峰值时间与胰岛功能也相关［10］，因此有关血糖峰值与糖尿病慢性并发症的相关性也有待临床进一步的研究与证实。
综上所述，随着OGTT期间血糖曲线形状相数的增加，个体胰岛素分泌功能得到改善，胰岛素敏感性升高，胰岛素抵抗逐渐下降，未来患有糖尿病的风险降低。而对于血糖峰值延迟的个体来说，其胰岛素分泌功能受损，胰岛素敏感性减弱，胰岛素抵抗随之加重，未来患有糖尿病的风险进一步增加。从目前的研究来看，OGTT期间血糖曲线形状和血糖峰值时间均可以直观高效地评估个体胰岛功能的情况。在未来，进一步研究OGTT血糖曲线形态在T2DM及其慢性并发症中发挥的作用，将具有较大的临床应用前景。
参考文献略
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