摘要
针对肝硬化患者糖尿病高流行率和非酒精性脂肪性肝病相关肝硬化日益增多的趋势，肝硬化合并糖尿病人群面临的诊断和治疗问题越来越突出。基于此，中国医药生物技术协会慢病管理分会组织消化病学、传染病学、内分泌学等领域专家，聚焦肝硬化患者糖尿病的分型和血糖管理，最终形成《肝硬化合并糖尿病患者血糖管理专家共识》。本共识总结了肝硬化合并糖尿病的患病率、发病机制、临床特征和转归，将肝硬化合并糖尿病分为4种类型，明确提出了肝源性糖尿病这一亚型，推荐了在肝硬化患者中进行糖尿病诊断、监测和根据肝功能选择降糖药物的基本原则。
2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）和肝硬化是两种常见的慢性疾病，每年分别造成全球500万人和120万人死亡［1, 2］。T2DM是各种病因的慢性肝病患者发生肝硬化的危险因素，而肝硬化对糖代谢的影响也会促进糖尿病的发生。肝硬化患者糖尿病患病率高达30.7%［3, 4］，显著高于普通人群的11.2%。非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是当前慢性肝病的主要病因［5］，NAFLD和T2DM互为因果［6］，合并T2DM的NAFLD患者肝硬化发病率显著增高。荟萃分析表明，全球T2DM患者NAFLD和进展期肝纤维化的患病率分别高达55.5%和4.8%，肝活检证实的非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）和进展期肝纤维化在T2DM患者中的检出率分别高达37.3%和17.0%［4］。NAFLD和NASH是当前全球肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）及其死亡病例不断增加的重要原因［7］。鉴于肝硬化患者糖尿病的诊断和治疗与无肝硬化的糖尿病患者存在较大的差异，中国医药生物技术协会慢病管理分会组织消化病学、传染病学、内分泌学等领域专家，聚焦肝硬化患者糖尿病的分型和血糖管理，参考国内外最新研究文献并结合临床经验，经过反复讨论和修改，最终形成本共识。根据推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）系统对20条推荐意见的证据质量进行分级，并将35位编写专家的匿名反馈意见作为推荐强度，旨在为肝硬化合并糖尿病患者的健康教育、规范化诊疗及科学研究提供专业化的指导。
肝硬化患者糖尿病的患病率
肝硬化是由一种或多种病因引起的，以肝脏弥漫性纤维化、假小叶和再生结节形成为组织学特征的慢性进展性肝病。代偿期肝硬化无特殊临床表现，可以有门静脉高压和肝功能减退征象。如果出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病等并发症，则提示肝硬化进入失代偿状态。肝功能损伤包括轻度损伤、中度损伤和重度损伤3种级别。本共识应用Child-Pugh评分对肝硬化患者进行肝功能分级（表1）。Child-Pugh评分5~6分为A级，其中5分为肝功能良好，6分为肝功能轻度损伤；7~9分为B级，为肝功能中度损伤；10~15分为C级，为肝功能重度损伤。
肝硬化，特别是存在肝功能损伤时，会影响糖代谢，甚至出现糖耐量减低和以餐后血糖升高为主的糖尿病。研究表明，大约只有30%的肝硬化患者糖代谢正常［8, 9］。利用持续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）技术发现几乎所有的肝硬化患者都有糖耐量减低或糖尿病［10］。由于肝硬化的病因、肝病严重程度和糖尿病诊断方法的差异，文献报道的肝硬化患者糖尿病患病率差异较大，介于14%~71%之间［11］。一项纳入8项研究共9 705例患者的系统综述显示，肝硬化患者糖尿病患病率为30.7%（95%CI 27.9%~33.5%），其中NAFLD相关肝硬化、隐源性肝硬化、丙型肝炎肝硬化、酒精性肝硬化患者糖尿病患病率分别为56%、51%、32%和27%［3］。一项来自武汉的横断面研究显示，257例乙型肝炎肝硬化和514例慢性乙型肝炎患者糖尿病患病率分别为22.2%和12.8%［12］。肝硬化患者糖尿病的危险因素包括年龄大、超重和有T2DM家族史［13］。
推荐意见1 糖尿病是肝硬化患者的常见合并症，肝硬化患者需要常规筛查糖尿病。［证据质量：A；推荐强度：支持率97.14%（34/35），其中强烈支持80.00%（28/35）、支持17.14%（6/35），中立2.86%（1/35）］
肝硬化患者糖尿病的临床分型
肝硬化患者合并的糖尿病是否需要分型以及如何分型至今仍存在争议。美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）提出的糖尿病分型中不包括肝源性糖尿病（hepatogenous diabetes，HD）这一亚类型［14］，但是本共识专家认为HD是一个独立的糖尿病类型，依据为：（1）肝硬化患者糖尿病患病率显著高于普通人群；（2）67%的糖尿病在肝脏移植术后缓解；（3）肝硬化的病理生理学改变可以诱发高胰岛素血症、胰岛素抵抗和餐后高血糖。鉴于NAFLD与T2DM互为因果的密切关联，无论T2DM发生于肝硬化之前或之后，NAFLD相关肝硬化患者糖尿病可以归为“普通T2DM”的范畴。对于慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精滥用和自身免疫性肝病等导致的肝硬化患者，如果T2DM发生于肝硬化之前则定义为肝硬化合并T2DM，否则就归类为HD。此外，肝硬化合并糖尿病也可能是共同的病因或发病机制同时累及肝脏和胰岛的后果，例如，原发性血色病、酒精性肝硬化合并慢性酒精性胰腺炎、肝豆状核变性等。自身免疫性疾病相关肝硬化患者长期应用糖皮质激素治疗诱发的糖尿病、1型糖尿病、肝脏移植术后新发糖尿病等其他类型糖尿病不在本共识讨论的范畴。肝硬化合并糖尿病的临床分型见表2。
一、NAFLD相关肝硬化合并T2DM
NAFLD与T2DM有共同的危险因素和相似的发病机制。NAFLD患者是T2DM的高危人群，而T2DM是NAFLD发展为肝硬化和HCC的独立危险因素。与无T2DM的NAFLD患者相比，合并T2DM的NAFLD患者严重肝病的发生风险增加2倍［15］。与其他肝硬化患者不同，NAFLD相关肝硬化患者糖尿病的发病机制和临床特征与T2DM相似，因此可作为一个独立的类型。T2DM可以发生在NAFLD相关肝硬化之前或之后。
二、HD
HD主要指除NAFLD以外的其他病因肝硬化合并的糖尿病，如乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、酒精性肝病、自身免疫性肝病导致的肝硬化。这些患者先有肝硬化，后有糖尿病。与肝硬化合并的T2DM相比，HD的临床特征为：（1）与肥胖、T2DM家族史等代谢和心血管危险因素的相关性较低；（2）并发糖尿病视网膜病变、心血管疾病、糖尿病足、慢性肾脏病的风险低；（3）高渗性昏迷、糖尿病酮症酸中毒等并发症少见；（4）易发生与肝功能损伤严重程度相关的低血糖［16］；（5）肝移植术后部分患者糖尿病可以缓解［17］（表3）。
一项以口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）为糖尿病诊断标准的研究发现，在130例代偿期肝硬化患者中，28例为HD，25例为肝硬化合并T2DM，36例为糖耐量减低。与肝硬化合并T2DM的患者相比，HD患者肾损伤和糖尿病家族史的比例更低［18］。另一项研究显示，在乙型肝炎肝硬化合并糖尿病的患者中，HD的占比为12.3%［12］。王雪涛［19］研究表明，与肝硬化合并T2DM患者相比，HD患者中隐源性肝硬化、肾损伤、T2DM家族史、高甘油三酯血症的比例显著降低。HD患者主要心血管事件风险较T2DM患者显著降低，可能与HD患者生存时间短、肝病相关死亡率高有关［20］。一项对50例HD患者的随访研究显示，只有16%的患者有T2DM家族史，8%有视网膜病变，平均随访5年后52%的患者死亡，死亡原因主要是肝硬化并发症，无患者死于心血管疾病［21］。
HD有其独特的发病机制（图1）。肝硬化时，肝组织炎症和肌少症诱发的胰岛素抵抗和肝脏对葡萄糖的利用受损，导致胰岛β细胞反应性高分泌胰岛素，而肝功能减退和门体分流导致对胰岛素的清除率降低和高胰岛素血症，伴随的抗胰岛素激素，如胰高糖素、生长激素、胰岛素样生长因子、游离脂肪酸和炎性细胞因子水平升高，共同导致肝硬化相关胰岛素抵抗和高血糖［9，22］。肝硬化患者对晚期糖基化终末产物的清除能力下降以及肝肺综合征相关低氧血症等也可以诱发胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能不全［9，23］。以上这些机制都可以导致肝硬化患者发生糖尿病，即HD［20］。肝细胞分泌的促代谢因子则可能在肝脏功能不全的情况下，对胰岛素需求增加起到补偿作用。
图1 肝源性糖尿病的发病机制
慢性HCV感染也可以促进糖尿病的发生。该群体糖尿病患病率为普通人群的3倍［23］，无肝硬化的慢性丙型肝炎患者糖尿病患病率高达12.6%~17.0%，糖耐量减低的患病率为40.0%。与无HCV感染的T2DM患者相比，患有慢性丙型肝炎的糖尿病患者超重和腹型肥胖并不明显，并且血清低密度脂蛋白水平较低。在抗病毒治疗清除HCV后部分患者糖尿病自发缓解［22］。HCV感染通过多种机制促进糖尿病的发生［23］：（1）HCV诱导的自身免疫导致易感个体胰岛β细胞功能障碍；（2）HCV对胰岛β细胞有直接的细胞毒性；（3）HCV可在细胞水平阻断胰岛素受体并增加糖异生；（4）HCV和肝脏低密度脂蛋白受体之间的结合竞争导致低β脂蛋白血症，诱发肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗。
三、肝硬化合并其他特殊类型糖尿病
肝硬化患者也可能合并1型糖尿病和胰源性糖尿病等其他类型糖尿病［14］。胰源性糖尿病是慢性胰腺炎和胰腺功能减退的表现之一，通常合并脂肪泻等胰腺外分泌功能不全的表现，常见原因包括原发性血色病、慢性酒精中毒（酒精性胰腺炎和酒精性肝硬化），以及自身免疫功能紊乱同时损伤肝脏和胰腺等。粪弹性蛋白酶-1试验有助于诊断胰源性糖尿病［24］。长期应用糖皮质激素治疗自身免疫性肝炎肝硬化患者也可以诱发高血糖和糖尿病，在ADA指南中该类型糖尿病被划分为“药物/化学物质诱导的糖尿病”，属于特殊类型的糖尿病。
肝硬化合并糖尿病患者的临床特征与普通T2DM有所不同。肝脏在机体葡萄糖稳态中起着关键作用，其在进食状态下储存糖原，而在禁食状态下则通过糖原分解和糖异生合成葡萄糖。肝硬化时肝脏糖原储备减少，因此合并糖尿病时空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）升高并不明显，而糖耐量减低和餐后高血糖明显。由于肝硬化时糖异生活跃、并存的骨骼肌衰减综合征（肌少症）、应用某些促进糖异生的降糖药物和进食减少等因素，导致每天的血糖波动范围增大，容易发生低血糖，特别是夜间低血糖［11］。
推荐意见2 肝硬化患者合并糖尿病可以分为4种类型：NAFLD相关肝硬化合并T2DM、其他原因肝硬化合并T2DM、肝源性糖尿病、肝硬化合并特殊类型糖尿病。［证据质量：C；推荐强度：支持率94.29%（33/35），其中强烈支持51.43%（18/35）、支持42.86%（15/35），中立2.86%（1/35），强烈反对2.86%（1/35）］
糖尿病对肝硬化患者转归的影响
与无糖尿病的肝硬化患者相比，合并糖尿病的肝硬化患者肝病并发症（包括HCC风险）以及肝病和全因死亡率均显著增高。一项基线经OGTT证实的无糖尿病的代偿期丙型肝炎肝硬化队列研究发现，对250例患者平均随访201周后，新发糖尿病者肝功能失代偿事件发生率、病死率和肝移植需求均显著高于未发生糖尿病者［25］。新加坡前瞻性健康华人队列研究跟踪了63 275名45~74岁居民，在平均随访16.9年后，133例死于肝硬化，糖尿病合并肝硬化相关死亡风险比（hazard ratio，HR）为2.8（95%CI 2.04~3.83），病毒性肝炎肝硬化HR为2.20（95%CI 1.18~4.11），非病毒性肝炎相关肝硬化HR为3.06（95%CI 2.13~4.41），均显著增加。并且，体重指数（body mass index，BMI）<23 kg/m2亚组（HR为7.11，95%CI 3.42~14.79）糖尿病与非病毒性肝炎肝硬化死亡风险的相关性高于超重和肥胖亚组（HR为2.28，95%CI 1.20~4.35）［26］。一项前瞻性国际多中心研究对299例代偿期NASH肝硬化患者随访5年发现，T2DM增加全因死亡风险［校正后HR（adjusted HR，aHR）为4.23，95%CI 1.93~9.29］、肝硬化失代偿风险（aHR为2.03，95%CI 1.01~4.11）和HCC风险（aHR为5.42，95%CI 1.74~16.80）［27］。来自我国台湾和长春的研究亦证实T2DM增加乙型肝炎肝硬化和丙型肝炎肝硬化患者肝脏失代偿风险［28, 29, 30］。T2DM使男性HCC及其死亡风险分别增加2.16倍（95%CI 1.74~2.69）和2.26倍（95%CI 1.60~3.19），使女性HCC及其死亡风险分别增加1.85倍（95%CI 1.40~2.44）和2.01倍（95%CI 1.45~2.74）［31］。此外，糖尿病还增加肝硬化患者肝性脑病、食管胃底静脉曲张破裂出血和感染风险［23，32, 33, 34, 35, 36］。因此，尽管糖尿病未被纳入Child-Pugh评分和终末期肝病模型等预测模型中，但糖尿病被公认为是肝硬化相关并发症及死亡的独立预测因素。
糖尿病促进肝病进展的机制尚未完全阐明。目前研究发现糖尿病具有独立的促进肝纤维化的作用，并且不局限于NAFLD。主要机制包括以下5个方面。（1）激活肝星状细胞：高糖和胰岛素可以促进星状细胞过度表达关键的纤维化基因结缔组织生长因子，促进晚期糖基化终末产物的积累，进而激活星状细胞；（2）炎症：间接数据表明，与胰岛素抵抗和糖尿病相关的全身炎症可能导致肝纤维化的进展；（3）凋亡：与胰岛素抵抗相关的胰岛素受体途径失调促进肝细胞凋亡；（4）血管生成：来源于NASH的研究发现，与糖尿病合并的肾脏和视网膜等器官组织的血管生成相似，糖尿病也促进肝脏的新生血管生成，继而促进肝纤维化，且新生血管与胰岛素抵抗以及肝纤维化之间存在正相关；（5）肝窦内皮细胞毛细血管化：对糖尿病患者行肝活检观察到Diss腔中细胞外基质沉积增加，表明肝窦毛细血管化可能会促进糖尿病患者肝纤维化。此外，糖尿病会增加肝硬化患者细菌感染发生率，导致败血症、肝衰竭、肝肾综合征和食管胃底静脉曲张破裂出血等并发症及其死亡风险增加。
推荐意见3 糖尿病是肝硬化患者肝功能失代偿、HCC及多种并发症的独立危险因素，肝硬化患者应有效防治糖尿病。［证据质量：A；推荐强度：支持率97.14%（34/35），其中强烈支持62.86%（22/35）、支持34.29%（12/35），中立2.86%（1/35）］
肝硬化患者糖尿病的诊断和监测
糖尿病的诊断主要依据FPG、OGTT 2 h血糖（2-hour plasma glucose，2hPG）和糖化血红蛋白（glycated haemoglobin A1c，HbA1c）［14］等指标（表4）。除非特意指出，本共识所提到的血糖均为静脉血浆葡萄糖水平，而不是毛细血管血糖检测结果。对于肝功能良好的肝硬化患者，临床上常采用与非肝硬化患者相同的糖尿病诊断标准（FPG或HbA1c）。然而，肝功能损伤的肝硬化会影响这些指标诊断糖尿病的敏感性。采用FPG≥7.0 mmol/L作为肝硬化患者合并糖尿病，特别是HD的诊断界值，会因为敏感性降低而出现较多的漏诊。Imano等［37］检测了60例代偿期丙型肝炎肝硬化患者，发现以FPG为依据漏诊了21%由2hPG确诊的糖尿病。墨西哥的一项研究［18］同样发现在肝硬化患者，仅根据FPG会漏诊20.7%的糖尿病。为此，Nishida［38］建议将肝硬化患者诊断糖尿病的FPG界值降低到5.9 mmol/L。
ADA建议，在条件具备的国家和地区采用HbA1c≥6.5%诊断糖尿病，但是HbA1c容易受到人体状态和多种疾病的影响［39, 40］，不适合用于肝硬化患者糖尿病的诊断。饮酒可以独立于血糖变化而降低HbA1c水平［41］。HbA1c水平与红细胞寿命呈正相关，肝硬化患者因脾功能亢进、消化道出血、造血原料缺乏等导致贫血和HbA1c降低，从而降低HbA1c诊断糖尿病的敏感性［42］。Addepally等［10］通过CGM技术在肝硬化患者中发现了14%被FPG和HbA1c漏诊的糖尿病，提示未来也许可以应用CGM技术来筛查肝硬化患者的糖尿病。
同样原因，HbA1c也不适合用于肝硬化合并糖尿病患者的血糖监测，特别是合并贫血或肝功能损伤的患者。HbA1c受到肝硬化本身和肝功能不全严重程度的影响［10］，在Child-Pugh B级和C级患者，HbA1c会低估真实血糖水平［43］。一项针对肝脏移植候选者的研究发现，HbA1c的实际测量值与采用FPG计算的HbA1c理论值具有一定的差异，这种差异主要与贫血相关［44］。糖化白蛋白（glycated albumin，GA）也是一种反映血浆葡萄糖控制的生物学标记物，其检测的标准化程度和使用频率低于HbA1c。肝硬化患者存在与肝病严重程度相关的低白蛋白血症，导致白蛋白降解减少和半衰期延长，影响肝硬化患者血液GA检测的准确性，检测误差大于HbA1c［10，40］。因此，对于失代偿期肝硬化或合并贫血的患者，有研究推荐采用指尖毛细血管血糖自我监测代替HbA1c和GA检测。
鉴于肝硬化患者容易出现夜间低血糖事件，对于低血糖高危人群需要密切监测血糖。肝硬化患者低血糖的危险因素主要包括肝功能损伤重、FPG水平低、饮酒、禁食状态或进食量少［45］以及接受胰岛素［46］或磺脲类药物治疗［47］。一项采用CGM技术的研究发现，HbA1c≥7.0%的非贫血肝硬化患者夜间低血糖发生率为20%，而HbA1c<7.0%的患者夜间低血糖发生率高达34%［43］。对于合并糖尿病的肝硬化患者，特别是在应用胰岛素、磺脲类药物或格列奈类药物治疗时，短期或长期应用CGM有助于监测患者的血糖控制情况和发现夜间低血糖［48］。
推荐意见4 肝功能损伤和贫血可以影响FPG和HbA1c诊断糖尿病的敏感性，不推荐FPG、HbA1c单独用于肝硬化患者糖尿病的诊断。［证据质量：A；推荐强度：支持率97.14%（34/35），其中强烈支持48.57%（17/35）、支持48.57%（17/35），中立2.86%（1/35）］
推荐意见5 对于FPG未达到糖尿病诊断标准的肝硬化患者，特别是肝功能损伤的肝硬化患者，建议常规通过OGTT测定2hPG诊断糖尿病。［证据质量：A；推荐强度：支持率94.29%（33/35），其中强烈支持62.86%（22/35）、支持31.43%（11/35），中立5.71%（2/35）］
推荐意见6 对肝硬化合并糖尿病患者血糖的监测需要谨慎使用HbA1c和GA。［证据质量：A；推荐强度：支持率94.28%（33/35），其中强烈支持37.14%（13/35）、支持57.14%（20/35），中立5.71%（2/35）］
推荐意见7 对于肝功能中度和重度损伤的肝硬化合并糖尿病患者，可考虑通过毛细血管血糖监测进行自我管理。［证据质量：B；推荐强度：支持率100%（35/35），其中强烈支持42.86%（15/35）、支持57.14%（20/35）］
肝硬化合并糖尿病患者血糖控制目标及管理流程
肝硬化合并糖尿病患者，特别是HD患者，需要按照肝功能分级和年龄确定血糖控制目标。对于肝功能良好的非老年肝硬化患者，其血糖控制目标与无肝硬化的患者相同，建议遵循当前的T2DM管理指南［49］。肝功能损伤的肝硬化患者预后主要取决于肝病并发症而非代谢性心血管事件，这些患者的餐前毛细血管血糖建议维持在5.5~11.0 mmol/L之间，特别是接受胰岛素治疗期间（表5）。过度提高胰岛素剂量会增加低血糖风险，注射速效胰岛素的失代偿期肝硬化患者更容易出现餐后迟发低血糖现象，需要密切监测。
鉴于年龄≥65岁的老年肝硬化合并糖尿病患者常有多种基础疾病，认知能力和自我管理能力下降，预期寿命较短，建议这些患者适当放宽血糖、血压和血脂等控制目标。2021年ADA发布的“老年T2DM患者医疗护理标准”［50］建议，对伴有慢性疾病的T2DM患者，HbA1c目标可以设定为<8.0%，FPG和餐前血糖为5.0~8.3 mmol/L，血压<140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），并且可以应用他汀类药物治疗血脂紊乱（除非有禁忌证或不能耐受应用他汀类）。这一标准同样可供合并代偿期肝硬化的老年T2DM患者参考。
肝硬化合并糖尿病患者应尽量避免低血糖反应的发生。低血糖分为1、2、3级低血糖：1级低血糖的诊断标准为血糖<3.9 mmol/L且≥3.0 mmol/L；2级低血糖为血糖<3.0 mmol/L；3级低血糖为需要他人帮助治疗的严重事件，伴有意识和（或）躯体改变，但没有特定血糖界限。
综上所述，由于肝硬化患者糖尿病和糖耐量减低的比例显著高于普通人群，应该加强对该人群进行糖尿病的筛查和管理，并根据患者的具体情况确定血糖管理目标，根据肝功能选择降糖药物。具体流程见图2。
图2 肝硬化合并糖尿病患者血糖管理流程图
推荐意见8 合并代偿期肝硬化的年轻糖尿病患者的血糖控制目标与非肝硬化的T2DM患者相同。［证据质量：B；推荐强度：支持率94.29%（33/35），其中强烈支持42.86%（15/35）、支持51.43%（18/35），中立5.71%（2/35）］
推荐意见9 年龄≥65岁或有肝功能损伤的肝硬化合并糖尿病患者，需在全面评估患者疾病和生活状态基础上制定合理的血糖控制目标。［证据质量：B；推荐强度：支持率100%（35/35），其中强烈支持62.86%（22/35）、支持37.14%（13/35）］
推荐意见10 接受胰岛素治疗的肝功能中度和重度损伤的肝硬化合并糖尿病患者，餐前血糖控制目标为5.5~11.0 mmol/L。［证据质量：C；推荐强度：支持率82.88%（29/35），其中强烈支持37.14%（13/35）、支持45.74%（16/35），中立11.43%（4/35），强烈反对5.71%（2/35）］
肝硬化合并糖尿病患者的降糖药物治疗
肝硬化合并糖尿病患者与普通的T2DM患者临床特征有较大差异：（1）大约半数患者存在营养不良和肌少症；（2）部分患者存在中度至重度肝功能损伤；（3）经常发生低血糖反应。尽管限热量饮食和体育锻炼是无肝硬化的T2DM患者必要的基本治疗措施，但这些措施并不适合于所有肝硬化合并糖尿病患者。低热量饮食可能会加剧先前存在的营养不良，而肌少症、全身虚弱、下肢水肿和腹水可能会阻碍体育锻炼。因此，肝硬化，特别是失代偿期肝硬化合并糖尿病时更依赖于降糖药物治疗［51］。
降糖药物治疗必须考虑肝硬化对药物的影响。在肝硬化时，改变的肝脏血流、液体分布、血浆蛋白、肠黏膜通透性和肠道菌群等诸多因素都可能影响药物的吸收、分布、代谢、清除和生物利用度。通过肝脏细胞色素P450酶系统代谢的药物，在肝硬化时其代谢可能会发生很大改变。并存的肾损伤可导致药物或其代谢物蓄积。肝细胞数量减少和功能减退以及门体分流导致胰岛素清除减少，可增加低血糖风险，导致胰岛素需求量多变且难以预估。肝脏在乳酸代谢过程中起重要作用。在肝硬化患者中应用二甲双胍等药物可能增加乳酸性酸中毒、低血压和肾功能不全等风险。此外，低白蛋白血症会增加高蛋白结合药物的游离血浆浓度，某些口服降糖药物还具有肝毒性。当前，降糖药物的种类很多，肝硬化患者选择降糖药物种类和剂量时需综合考虑以上因素［51］。对于肝硬化患者，理想的口服降糖药物应具有肝脏代谢少、血浆蛋白结合率低、不从肝脏清除、半衰期短且无低血糖或肝毒性风险等优点。肝硬化合并糖尿病患者根据肝功能选择降糖药物的基本原则见表6。
一、二甲双胍
二甲双胍以原型通过肾小管分泌和肾小球滤过而排泄，不经过肝脏代谢，几乎不引起或不增加肝功能损伤风险。二甲双胍引起代谢性酸中毒主要见于肝硬化合并肾脏或心脏疾病患者［52, 53］，尤其是在病情急性恶化时。建议仅在肝功能良好和轻度损伤的肝硬化患者中应用二甲双胍，最大剂量为1 500 mg/d。当估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）<45 ml·min-1·（1.73 m2）-1时，禁用二甲双胍［53］。由于造影剂肾病有引起乳酸酸中毒的风险，在静脉注射碘化造影剂的放射学检查前48 h应暂停二甲双胍。
大量研究表明，二甲双胍能够降低肝病患者HCC风险，延长肝硬化患者生存时间。一项前瞻性研究纳入了组织学证实的NASH相关桥接纤维化或代偿期肝硬化合并T2DM患者191例，其中110例应用二甲双胍（85%为肝硬化），81例未应用二甲双胍（88%为肝硬化）［54］。二甲双胍组10年HCC累积发病率显著低于未应用组（HR为0.25，P<0.01），两组10年累积无肝移植生存率分别为65%和35%（HR为0.47，P=0.010）。另一项研究随访了250例肝硬化合并糖尿病患者，其中172例在诊断肝硬化后继续应用二甲双胍，78例停用。与停用二甲双胍的患者相比，继续使用者中位生存期更长（分别为11.8和5.6年，P<0.000 1；在Child-Pugh A级患者中分别为11.8和6.0年，P=0.006；在Child-Pugh B/C级患者中分别为7.7和3.5年，P=0.04）。在调整了其他变量后，继续应用二甲双胍仍然是肝硬化患者生存时间延长的独立预测因素（HR为0.43，95%CI 0.24~0.78，P=0.005）。在随访期间，未出现二甲双胍相关性乳酸酸中毒。在这项研究中，二甲双胍与所有阶段肝硬化患者全因死亡率降低显著相关。然而，亚组分析显示，二甲双胍仅对NASH相关肝硬化有保护作用，其他原因肝硬化因例数较少未发现有保护作用（P=0.09）［55］。
一项纳入10项研究的荟萃分析评估了二甲双胍对不同病因肝病合并糖尿病患者HCC风险和生存时间的影响［56］，结果显示，二甲双胍使肝病患者HCC风险降低50%（8项研究调整后的比值比为0.50，95%CI 0.34~0.73）。二甲双胍降低HCC风险呈现量效关系，每应用1年二甲双胍其HCC风险降低7%（调整后的比值比为0.93，P<0.000 1）［57］。二甲双胍与阿司匹林和他汀类药物在降低肝病患者HCC风险方面具有协同作用［51］。作为经典药物，二甲双胍还具有价格低廉的优势。但是，2项随机对照试验的单独汇总事后分析显示，二甲双胍对HCC并无明显的预防作用，甚至有研究显示二甲双胍增加了肝硬化患者失代偿发生率［58］。
推荐意见11 二甲双胍有可能减少慢性肝病合并糖尿病患者HCC的发生风险，可用于肝功能良好和肝功能轻度损伤的肝硬化患者。［证据质量：B；推荐强度：支持率85.71%（30/35），其中强烈支持40.00%（14/35）、支持45.71%（16/35），中立11.43%（4/35），强烈反对2.86%（1/35）］
推荐意见12 肝功能中度和重度损伤的肝硬化患者或合并肾功能不全时应停用二甲双胍。［证据质量：B；推荐强度：支持率88.57%（31/35），其中强烈支持37.14%（13/35），支持51.43%（18/35），中立11.43%（4/35）］
二、吡格列酮
吡格列酮是胰岛素增敏剂，在肝脏代谢，目前尚无吡格列酮在肝功能不全患者的药代动力学数据。美国食品和药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）的一份报告指出，肝功能Child-Pugh B/C级患者血液吡格列酮平均峰值浓度较健康受试者降低了45%，但浓度-时间平均受试者工作特征曲线下面积（area under receiver operating characteristic curve，AUC）无显著变化。荟萃分析表明，吡格列酮可有效缓解NASH并可能改善肝纤维化［59］。尽管吡格列酮的肝脏安全性好，但是药品说明书建议服用期间监测肝肾功能。ADA认为吡格列酮不应用于丙氨酸转氨酶>2.5倍正常值上限的患者［51］，但同时强调了其治疗NASH患者的重要性。日本上市后药品监测调查了包括慢性肝病患者在内的2.5万例T2DM患者，发现了19例吡格列酮相关的严重肝功能损伤，但无肝衰竭发生［60］。在中国台湾的一项利用医疗保险数据库的队列研究中，使用吡格列酮等噻唑烷二酮类药物与T2DM患者的全因死亡率、HCC或失代偿期肝硬化风险增加无关，并且心血管事件风险主要来自罗格列酮而不是吡格列酮［61］。然而，由于体质量增加，充血性心力衰竭、骨折和膀胱癌风险增加等不良反应，吡格列酮的临床应用受到限制，中度和重度肝功能损伤的肝硬化患者应避免使用吡格列酮。
推荐意见13 吡格列酮可用于肝功能良好或轻度损伤的肝硬化患者，需警惕体质量增加、心力衰竭、骨折等不良反应。［证据质量：A；推荐强度：支持率97.14%（34/35），其中强烈支持57.14%（20/35），支持40.00%（14/35），强烈反对2.86%（1/35）］
三、磺脲类和格列奈类药物
磺脲类药物通过非血糖依赖方式刺激胰岛素分泌而降低血糖，常用药物有格列苯脲、格列齐特、格列美脲和格列吡嗪。其不良反应主要是低血糖、增加体质量和胃肠道反应，部分患者会发生胆囊炎和肝损伤。磺脲类药物主要通过肾脏排泄，在血液中与白蛋白广泛结合。在低白蛋白血症时血浆中未结合型药物浓度增加，导致低血糖风险升高。这种风险在酒精性肝硬化患者中更加显著，因为酒精可抑制肝糖异生。ADA和欧洲糖尿病协会（European Association for the Study of Diabetes，EASD）的立场声明均建议严重肝病患者避免使用磺脲类药物，因为有较高的低血糖风险［62］。当前，磺脲类药物主要用于肝功能良好的肝硬化合并糖尿病的二线治疗。在轻度肝功能损伤时需要谨慎使用并减少剂量，并避免用于有低血糖倾向的患者。有荟萃分析报道磺脲类药物增加肝病患者HCC风险（比值比为1.62，95%CI 1.16~2.24）［56］。
格列奈类药物是一种非磺脲类促胰岛素分泌剂，通过与胰岛β细胞膜磺酰脲受体结合，刺激胰腺在进餐后更快、更多地分泌胰岛素，从而有效控制餐后高血糖。该类药物可以单独或与二甲双胍、吡格列酮联合用于治疗T2DM。瑞格列奈和那格列奈的半衰期较磺脲类药物短，完全由肝脏代谢，无明显肾脏排泄。肝功能损伤患者对瑞格列奈的清除率显著降低。那格列奈在轻度和中度肝功能损伤的肝硬化患者暴露量AUC增加30%，最大血浆浓度增加37%。鉴于磺脲类和格列奈类药物对T2DM患者都没有心血管获益且有发生低血糖的风险，ADA和EASD指南［62］不推荐这些药物作为T2DM的一线治疗。有研究报道，瑞格列奈可诱发急性肝损伤或胆汁淤积性肝炎，因此禁用于肝功能不全的肝硬化患者。那格列奈可在减少剂量的前提下谨慎用于轻度和中度肝功能损伤的肝硬化患者，但应警惕低血糖事件。
推荐意见14 磺脲类药物作为二线降糖药物可以用于肝功能良好的肝硬化患者，但需警惕低血糖事件。［证据质量：B；推荐强度：支持率91.43%（32/35），其中强烈支持40.00%（14/35）、支持51.43%（18/35），中立5.71%（2/35），强烈反对2.86%（1/35）］
推荐意见15 肝功能损伤的肝硬化患者禁用瑞格列奈，肝功能重度损伤的肝硬化患者禁用那格列奈，肝功能轻度和中度损伤的肝硬化患者需要减少那格列奈的剂量并警惕低血糖事件。［证据质量：A；推荐强度：支持率91.43%（32/35），其中强烈支持48.57%（17/35）、支持42.86%（15/35），中立8.57%（3/35）］
四、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂
二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DPP-4i）是葡萄糖依赖性促胰岛素分泌剂，主要通过肾脏排泄，不易诱发低血糖反应且不增加体质量。在肝功能损伤时，各种DPP-4i的药代动力学虽然都会发生一定程度的变化，但是利格列汀、沙格列汀在肝功能损伤时无需调整剂量；西格列汀和阿格列汀在轻中度肝功能损伤时无需调整剂量，但在严重肝功能损伤患者中应用经验不足。阿格列汀有诱发肝酶升高和肝功能衰竭的报道，肝功能生化指标异常的患者应谨慎使用阿格列汀。肝功能不全或治疗前血清转氨酶>3倍正常值上限或持续升高的患者不宜使用维格列汀。来自中国台湾的研究显示，DPP-4i与合并糖尿病的代偿期肝硬化患者的全因死亡率、HCC和主要心血管事件风险增加无关，但可能增加肝硬化失代偿、食管胃静脉曲张破裂出血和肝功能衰竭的发生风险，其中西格列汀是该研究中使用最多的DPP-4i［63］。
推荐意见16 利格列汀和沙格列汀在肝硬化伴不同程度肝功能损伤患者中无需调整剂量，西格列汀和阿格列汀可以用于轻度和中度肝功能损伤的肝硬化患者，而维格列汀仅用于肝功能良好的肝硬化患者。［证据质量：B；推荐强度：支持率97.15%（34/35），其中强烈支持34.29%（12/35）、支持62.86%（22/35），中立2.86%（1/35）］
五、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-dependent glucose transporters 2 inhibitor，SGLT2i）抑制剂通过增加肾脏葡萄糖排泄来降低血糖，不引起低血糖反应，并具有心血管和肾脏获益。根据ADA和EASD指南［62］，SGLT2i是T2DM患者一线或二线降糖药物，特别适用于合并心血管疾病、高/极高心血管风险、慢性肾脏病或心力衰竭患者。SGLT2i主要在肝脏通过葡萄糖醛酸化进行代谢，少量代谢物通过肾脏清除。在单剂量药代动力学研究中，慢性肝病患者达格列净的血药浓度高于健康受试者，且随着肝功能损伤程度加重而增高。在伴有肾功能损伤的情况下，药物蓄积进一步增加。恩格列净的暴露量亦随着肝功能损伤程度加重而轻度增加（<2倍）。卡格列净说明书中指出“轻度至中度肝损伤患者无须调整剂量”。荟萃分析和来自大型Ⅱ/Ⅲ期临床试验报告表明，SGLT2i不会引起肝损伤，但肝硬化患者长期应用的安全性和有效性还没有被专门研究。临床前研究和概念验证性临床研究显示，SGLT2i对NAFLD患者可能有降肝酶甚至改善脂肪性肝炎的作用［64］。鉴于SGLT2i有脱水、低血压和血糖正常的酮症酸中毒（特别是同时应用胰岛素治疗的晚期T2DM患者）等不良反应，肝硬化患者需要谨慎使用SGLT2i，但也有研究正在评估SGLT2i治疗肝硬化腹水的可行性［65］。
推荐意见17 SGLT2i的药物蓄积量随着肝硬化患者肝功能的减退而增加，SGLT2i或可谨慎用于肝功能良好的肝硬化患者。［证据质量：B；推荐强度：支持率100%（35/35），其中强烈支持34.29%（12/35）、支持65.71%（23/35）］
六、阿卡波糖
阿卡波糖是α-糖苷酶抑制剂，竞争性抑制位于小肠刷状边缘的α-葡萄糖苷酶，延缓肠道碳水化合物的吸收，从而降低餐后高血糖。阿卡波糖较适用于肝硬化相关的糖耐量减低和餐后血糖增高为主的糖尿病，但其降低HbA1c的作用较弱，不宜用于血糖增高明显的糖尿病患者，且无降低主要心血管事件风险的作用。阿卡波糖主要在胃肠道代谢，全身利用度低，可以安全用于慢性肝病、酒精性肝硬化、NASH相关肝硬化患者。报道应用阿卡波糖治疗肝性脑病结果互相矛盾［66］。由于受益风险比不充分，肝硬化伴重度肝功能损伤的患者应避免使用阿卡波糖。
推荐意见18 阿卡波糖可以安全用于轻度和中度肝功能损伤的肝硬化患者，重度肝功能损伤者应避免使用阿卡波糖。［证据质量：B；推荐强度：支持率97.15%（34/35），其中强烈支持42.86%（15/35）、支持54.29%（19/35），中立2.86%（1/35）］
七、胰高糖素样肽-1受体激动剂
根据药代动力学特征，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonists，GLP-1RA）可分为短效的贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽和长效的利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉糖肽、洛塞那肽和司美格鲁肽。GLP-1RA以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌，减少胰高糖素分泌，从而降低血糖。GLP-1RA还作用于中枢神经系统，增加饱腹感，减少进食量，从而有减轻体质量的作用。美国FDA批准利拉鲁肽和司美格鲁肽用于治疗BMI≥30 kg/m2成年肥胖患者以及BMI≥27 kg/m2合并T2DM等代谢并发症的超重患者。对于伴有T2DM的超重或肥胖成人，司美格鲁肽每周1次皮下注射2.4 mg治疗68周，平均减重9.5%。利拉鲁肽每天1次皮下注射3.0 mg，治疗20周，可使体质量平均降低5.25 kg［67］。
肝脏不是GLP-1RA清除的主要器官。艾塞那肽主要由肾脏排出，利拉鲁肽和度拉糖肽则通过DPP-4在体内完全降解。利拉鲁肽和司美格鲁肽在肝功能损伤患者中药代动力学无明显变化，至今尚无肝毒性的报道。与肝功能正常的受试者相比，度拉糖肽在轻度、中度和重度肝功能损伤患者中全身暴露量分别减少23%、33%和21%。由于缺乏安全性数据，目前建议利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽可应用于肝功能良好和轻度损伤的患者，并可谨慎用于肝功能中度损伤患者。艾塞那肽和利司那肽不宜用于肝功能损伤患者。所有GLP-1RA禁用于严重肝功能损伤的肝硬化患者。由于存在胃肠道功能紊乱和营养不良的风险，建议肝硬化患者在使用GLP-1RA之前和4周后进行营养评估，有严重的胃肠道不良反应时应停止用药。利拉鲁肽和司美格鲁肽具有显著的减重作用，合并营养不良的肝硬化患者应谨慎使用。
推荐意见19 利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽可以用于肝功能良好或肝功能轻度损伤的肝硬化患者，肝功能中度损伤者需要谨慎应用这些药物。不推荐艾塞那肽和利司那肽用于肝功能损伤的肝硬化患者糖尿病的治疗。［证据质量：B；推荐强度：支持率91.43%（32/35），其中强烈支持37.14%（13/35）、支持54.29%（19/35），中立8.57%（3/35）］
八、胰岛素
肝脏是胰岛素代谢的主要器官（占40%~50%），肝硬化肝损伤会影响胰岛素水平及其降糖作用，并增加低血糖风险。对于肝功能损伤的肝硬化患者，胰岛素降糖达标的同时还需避免低血糖反应，具有很大的难度。为最大程度降低胰岛素治疗时低血糖发生率，必须个体化制定肝硬化患者的血糖控制目标，建议根据定期血糖监测水平谨慎选择胰岛素的品种和剂量，以及是否联合口服降糖药物。在我国上市的速效胰岛素、重组人胰岛素和基础胰岛素种类及特征见表7。
速效胰岛素的药代动力学研究显示，门冬胰岛素药代动力学不受肝功能损伤程度的影响。在Child-Pugh A级和B级肝硬化患者，赖脯胰岛素的胰岛素峰值出现更高、更早，峰值之后的血糖漂移和浓度-时间AUC显著降低。但是，这些药代动力学指标改变不受肝功能损伤程度的影响。至今，仍缺乏速效胰岛素在肝硬化患者应用的数据。长效胰岛素的药代动力学研究显示，地特胰岛素的药代动力学不受肝功能损伤的影响，但在严重肝功能损伤患者其生物利用度下降。地特胰岛素是肝脏选择性的，其疗效在肝硬化患者可能会因肝脏对胰岛素的暴露减少或肝实质细胞数量减少而降低，导致血糖控制不佳。德谷胰岛素的药代动力学不受肝功能损伤的影响，其在血糖控制能力和减少剂量方面优于甘精胰岛素。至今未见肝功能损伤时甘精胰岛素的药代动力学和药效学研究报道［69］。
胰岛素是肝硬化合并糖尿病患者最安全和有效的降糖药物之一，可用于任何程度肝功能损伤的肝硬化患者，可作为中度至重度肝功能损伤肝硬化患者的一线用药。然而，荟萃分析显示，胰岛素可使肝病患者HCC风险较不用胰岛素者增加160%。尽管纳入分析的文献异质性较大，但是在调整各种混杂因素后，胰岛素治疗仍增加发生HCC风险［56］。
接受胰岛素治疗的肝硬化患者需要通过定期监测血糖甚至血液胰岛素浓度来调整剂量，从而减少低血糖和高血糖风险。推荐单用基础胰岛素或联合餐时速效胰岛素作为肝硬化合并糖尿病患者的治疗方案。鉴于速效胰岛素在肝硬化患者中无药代动力学改变，而短效胰岛素（重组人胰岛素）在肝功能损伤时药代动力学改变明显，为此肝硬化患者应优先选择速效胰岛素（谷赖胰岛素、门冬胰岛素或赖脯胰岛素）和长效胰岛素。鉴于老年人和合并糖尿病的肝硬化患者血糖控制目标相对宽松，建议参考ADA发布的“老年T2DM患者医疗护理标准（2021）”，采用去强化胰岛素降糖策略治疗肝硬化合并糖尿病患者［50］（图3）。
图3 肝硬化合并糖尿病的去强化胰岛素治疗方案
推荐意见20 胰岛素可用于任何程度肝功能损伤的肝硬化患者，但需要定期监测血糖甚至血液胰岛素浓度。［证据质量：A；推荐强度：支持率100%（35/35），其中强烈支持74.29%（26/35）、支持25.71%（9/35）］
肝硬化合并糖尿病患者的综合治疗
T2DM患者需要通过糖尿病饮食和增加运动等措施加强药物的治疗效果，但肝硬化患者常存在营养不良、肌少症和低血糖倾向，因此必须个体化管理肝硬化合并糖尿病患者的生活方式。对于超重/肥胖且肝功能良好的肝硬化患者，推荐与无肝硬化患者相同的饮食控制和体育锻炼方案来减重和治疗糖尿病，但应保持适量的蛋白质摄入（每天1.2~1.5 g/kg理想体质量）以便在减重过程中维持瘦体质量。合并营养不良或肌少症患者则应进行营养支持，营养补充策略可遵循与无肝硬化患者相同的原则，通过夜间加餐缩短夜间禁食时间促进蛋白质合成，并避免饥饿状态。
T2DM患者通常需要同时应用调脂的他汀类药物、抗血小板聚集的阿司匹林和降压药物等，以防治心血管疾病及其并发症，这些针对代谢综合征组分的药物种类和剂量的选择同样需要综合考虑肝硬化患者的病因、肝脏功能和年龄等因素。目前认为他汀类药物和阿司匹林可以降低慢性肝病合并T2DM患者肝硬化和HCC的发生风险，肝功能良好和轻度损伤的肝硬化患者可以安全使用这些药物。
总结与存在的问题
肝硬化合并的糖尿病，在诊断、分型、血糖控制目标、药物治疗等方面与普通人群的T2DM有所不同。肝病并发症发生率及肝病相关病死率显著升高。随着NAFLD疾病负担增加，这种复杂的临床情况将变得越来越常见，安全有效控制血糖无疑将有助于改善合并糖尿病的肝硬化患者预后。然而，相关研究仍严重缺乏。
在肝硬化患者糖尿病的管理领域仍有很多问题亟待临床研究解决，主要包括：适用于不同慢性肝病阶段特别是肝硬化患者诊断新发糖尿病的最佳方法；肝硬化患者使用OGTT筛查糖尿病的频率；CGM技术在肝硬化患者血糖管理中的临床意义；有效的血糖控制以及不同种类的降糖药物对肝硬化患者的自然史和肝脏疾病并发症的影响；二甲双胍预防HCC的作用及其在中度肝损伤肝硬化患者中的获益/风险比；GLP-1RA和SGLT2i在肝硬化合并糖尿病伴肝功能损伤患者中的有效性和安全性；以及肝硬化合并糖尿病患者营养不良和肌少症的评估方法等。
共识专家组名单（按姓氏拼音排序）
包玉倩（上海交通大学医学院附属第六人民医院内分泌代谢科）
陈从新（安徽合肥京东方医院消化肝病科）
陈东风（陆军军医大学陆军特色医学中心大坪医院消化内科）
邸阜生（天津市第三中心医院内分泌科 天津市肝胆疾病研究所）
杜晓菲（首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心）
范建高（上海交通大学医学院附属新华医院消化内科）
高鑫（复旦大学附属中山医院内分泌科）
高沿航（吉林大学第一医院肝胆胰内科）
郭卉（天津中医药大学第一附属医院肝胆内科）
匡洪宇（哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科）
刘玉兰（北京大学人民医院消化内科）
鲁晓岚（复旦大学附属浦东医院消化科）
陆伦根（上海交通大学医学院第一人民医院消化科）
宓余强（天津市第二人民医院肝病医学研究所）
饶慧瑛（北京大学人民医院感染科 北京大学肝病研究所）
任万华（山东第一医科大学附属省立医院感染科）
尚佳（河南省人民医院感染病科）
施军平（杭州师范大学附属医院肝病科 杭州师范大学肝病与代谢研究所）
苏青（上海交通大学医学院附属新华医院内分泌科）
王颜刚（青岛大学附属医院内分泌科）
翁建平（中国科学技术大学附属第一医院内分泌科 中国科学院临床研究医院）
谢雯（首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心）
辛永宁（青岛大学附属青岛市立医院感染性疾病科）
杨丽（四川大学华西医院消化内科）
杨晋辉（昆明医科大学第二附属医院消化内科）
杨文英（中日友好医院内分泌科）
于淼（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科）
虞朝辉（浙江大学医学院附属第一医院消化内科）
展玉涛（首都医科大学附属北京同仁医院消化内科）
张晶（首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心）
钟碧慧（中山大学附属第一医院消化内科）
周希乔（江苏省中医院内分泌科）
周新民（第一附属医院消化内科）
周永健（广东省广州市第一人民医院消化内科）
朱月永（福建医科大学附属第一医院肝病中心）
参考文献略
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