【摘要】
“态靶结合”是仝小林院士提出的辨治策略，即借鉴现代医学中疾病生理、病理的变化，按中医思维厘清疾病的演变态势，全方位掌握疾病归纳核心病机，以确定“调态”之方药，并结合现代药理研究应用“靶药”针对疾病加强靶向性治疗，达到标本兼顾的目的。仝小林院士总结了各型糖尿病视网膜病变气虚络脉瘀滞的共态，运用“态靶结合”辨治策略创制益气温阳通络方的调态方，并在调态基础上根据该病的理化指标、眼底特征选取靶药，在临床中取得了良好的疗效。
【关键词】
态靶辨治; 糖尿病视网膜病变; 益气温阳通络方; 消渴目病
糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)最为常见和严重的微血管并发症之一，也是处于工作年龄人群首位致盲性疾病[1]。我国糖尿病患者中DR发病率高达18.2%～23%[2－4]。在治疗上，西医学主要通过局部手术、药物注射、激光等治疗方法，但其治疗效果维持时间较短、并发症较多，因此具有一定局限性。而传统中医学对于DR的认识并不完善，如果依靠单纯的辨证论治，并无把握改善DR检查及化验指标。中国中医科学院广安门医院仝小林院士结合多年临床实践，提出了“态靶结合”辨治策略，即借鉴现代医学中疾病生理、病理的变化，按中医思维厘清疾病的演变态势，全方位掌握疾病归纳核心病机，以确定“调态”[5]之方药调整人体之阴阳偏盛偏衰之病“态”，并结合现代药理研究应用“靶药”[5]治疗患者突出的症状及改善异常理化指标，加强靶向性治疗，达到标本兼顾的目的。仝院士运用“态靶结合”辨治策略在临床治疗DR中取得了良好的疗效，现将其经验介绍如下。
1.首辨宏观之“态”以处方
1.1 各型DM形成的DR“态”之异同
传统中医学认为消渴病与糖尿病最为接近，DR属于消渴病变症，多数医师将之呈为“消渴目病”，归属于“雀目”“内障”“暴盲”“视瞻昏渺”等范畴。“消渴”之名，最早见于《素问·奇病论篇》，其病因多为五脏虚弱，过食肥甘，情志失调等。至金代刘河间《宣明论方·消渴总论》明确记载消渴日久可“变为雀目或内障”。目所以视万物，皆赖于脏腑精气的不断输注和滋养，《证治准绳·七窍门》中言:“(目)内有大络六……，外有旁支细络，莫知其数……下连脏腑，通畅血气往来，以滋于目”，指出络脉联通脏腑与目，与目的关系密切而且重要，故视网膜病变归属“络”病。
DR作为DM并发症，由不同类型DM演变时其病机即所处之“态”存在不同。仝院士治疗糖尿病多年，根据其临床特点分为胖与瘦两大主要类型，肥胖型归于“脾瘅”，消瘦型DM归于“消瘅”[6]。脾瘅由于饮食不节，致中焦壅滞，膏浊内生，气机遏阻，脾阳气为之所伤，由脾及肾，变生痰、浊、瘀等病理产物积聚体内，进一步加剧络脉气血运行失畅，初病及络[7]，络病日久则发为视瞻昏渺、雀目等。因此脾瘅目病之态为脾肾气阳两虚，络脉痰瘀互结，调态当从益气温阳，补益脾肾，活血化痰通络入手。而消瘅多由内热所致，《灵枢·五变》言:“血脉不行，转而为热，热则消肌肤，故为消瘅”;《金匮要略》言“极热伤络”。热邪内蕴而伤血络，络损血溢于外，留而为瘀;或热邪灼津，津亏血瘀，瘀阻迫血离络;或热邪耗气，气行不畅，而气为血之帅，血行不畅久生瘀血，眼络损伤，故见出血、昏盲等。消瘅核心病机是热，是络脉病变多因热而伤，因瘀而损，而少见痰、浊。因此消瘅目病是火热瘀血与气虚、阴虚并存之态，调态当从益气养阴，清热凉血散瘀入手。
而同一疾病具有相同的代谢、形态和功能的改变，其发展变化过程始终贯穿着一条基本主线，相同疾病各证之间肯定有同质性、共性[8]，因此不同证型之DR也一样存在共态——气虚络脉瘀滞。仝院士认为糖尿病有“郁、热、虚、损”四个阶段[9]。DR多出现于DM中后期，属于“损”这一阶段，其病位在目，病之共性为本虚，主要为气虚[10]。此外，我们团队既往的实验研究[11]揭示了络病病理改变的现代生物学基础，证实了络脉与微循环具有一致性，目络病的本质是微循环障碍基础上的纤维化病变。基于此，仝院士认为络脉损伤为DR的病理基础，而在DM的早期就已出现络脉气血不畅，按照病情发展程度分为络滞、络瘀、络闭络损3个阶段[12]，虽有病情轻重差异，但络脉瘀滞始终存在，因此在治疗上应全程化瘀通络，才能有效防治消渴目病。
1.2 以益气温阳通络方为核心的调态策略
综前所述，不同证型的DR存在气虚络脉瘀滞的共态，《黄帝内经》云:“主病者谓之君”，调态方体现了处方的主攻方向最为重要的一环，因此策略当以益气通络为法，基于此仝院士结合了现代药理学研究创制了针对DR共态的调态方——益气温阳通络方。该方由黄芪、桂枝、大黄、三七、桃仁、水蛭组成，在研究团队前期基础研究[13]中，证实以该方为核心加减的方药可调节糖尿病大鼠视网膜缺血缺氧状态，改善视网膜血管微循环。该方即是调态方，其中药物也同时具备打靶效果，为态靶同调药物。
方中黄芪、桂枝取“血痹”的代表方剂黄芪桂枝五物汤之意，功在益气通络助阳，其中黄芪甘温，有补气升阳、益卫固表、生津养血之效，现代药理学研究[14]表明黄芪有效成分可促进骨骼肌细胞PKB/Akt的核转位以增加其活性，具有良好的胰岛素增敏作用;临床常用量30～120 g[15]。桂枝辛甘温，疏络使壅塞不通者宣而散之，同时助阳化气，即便是以热为核心病机的消瘅目病也可小剂量应用，《银海精微》指出目病“不宜通用凉药，恐冰其血，凝而不流，亦成痼疾”，用量多在9～30 g。大黄味苦，性寒，能泻热毒，破积滞，行瘀血，《神农本草经》更直言其能“调中化食，安和五脏”，现代药理研究[16]表明大黄具有增强肠道平滑肌功能、抗炎以及降低胆固醇作用;消瘅之时生用，脾瘅之时则多改为酒制，临床用量多在1.5～15 g[17]。三七化瘀止血活血，《玉揪药解》称其“一切瘀血皆破”“一切新血皆止”，研究[18]发现其与黄芪联用能减轻线粒体损伤和氧化应激及调节LKB1/AMPK/FoxO1信号通路以改善糖尿病肾病病理损伤;仝院士三七常用量为3～9 g，而DR并见眼底出血时常改为粉剂1.5～6 g，且十分注意用量，避免活血太过加重出血[19]。方中桃仁味苦甘，性平，功效活血祛瘀，润肠通便，《名医别录》载其能“破癥瘕、通脉”，临床用量多为9～15 g[20]。水蛭性咸苦、平，能破血逐瘀、通经;现代药理研究表明，水蛭具有抗凝血、抑制血栓形成、降脂等作用[21];仝院士临床用水蛭时，必用水蛭粉冲服，而非入汤剂，因入汤剂后的效力会降低，用量多在3～6 g。
然而益气温阳通络方为调治DR共态之方，但临证之时仍应根据脾瘅、消瘅不同之态进行加减。治疗消瘅可根据其热郁的偏态使用黄连类方，如以目赤咽干，牙龈肿痛，口舌生疮，尿黄便秘为表现用三黄泻心汤;以口干口苦、腹痛便秘为表现用大柴胡汤;以大便黏臭不爽，舌苔黄白厚腻为表现用葛根芩连汤等[22]。而在治疗脾瘅时则根据其痰浊壅盛之偏态使用消膏降浊之小陷胸汤或补气健脾之六君子汤[23]。
2.次据“靶”而选药
2.1 据生化指标打靶
仝院士指出全面控制好血糖、血脂可有效延缓本病进展，临床中有相当部分的患者即使已规范使用降脂、降糖药物，但仍存在血糖、血脂控制不佳的情况。因此应根据现代药理研究针对患者失控的血糖、血脂这类“生化指标靶”选药。如黄连、知母、天花粉具有确切的降血糖作用，可据血糖情况酌情选用，其中需要重点提出的是黄连，其常用量为15～30 g，仝院士在治疗早中期肝胃郁热明显的DM时，黄连用量宜大，多为30～45 g;对于血糖极高，或合并酮症者，可用至60～120 g[24]，此时应尽可能停用口服降糖西药，以防其与中药之性交杂而影响疗效;另外黄连苦寒，长期使用易伤胃，可根据脾胃功能状况配伍干姜。又如据血脂选用红曲、金樱子、虎杖等具有泄浊功效且在现代药理学研究[25－27]具有降脂功效的药物。
2.2 据眼底特征打靶
根据眼底特征，临床上将DR分为增殖性DR和非增殖性DR。仝院士认为中药治疗DR不应受限于其临床分期，应充分参考眼底检查形态选取靶药。DR主要表现为视物模糊、视力下降，其原因可大致分为两类:眼底出血及视网膜血管、纤维增生。其中伴有眼底出血但非急性期，属血热兼瘀，可加蒲黄、仙鹤草、桑叶等，其中蒲黄长于收敛止血，兼有活血行瘀之效，血止而不留瘀，对出血证无论寒热、有无瘀滞皆可应用;仙鹤草具有收敛止血、解毒补虚的功效，其药性平和，兼有补虚固脱的作用;桑叶平肝明目，凉血止血，《本草经疏》言其“甘所以益血，寒所以凉血，甘寒相合，故下气以益阴……经霜则能兼清肃，故又能明目而止渴”。而对于以眼底新生毛细血管及纤维增殖为主要表现的属肝肾不足，可选用夜明砂、沙苑子，其中夜明砂可活血消积、清肝明目，配伍益气温阳通络方中之黄芪，可增强益气活血之功，并能引药入经直达目络;沙苑子温补肝肾，固精缩尿、益肝明目，且同时兼具降糖作用[28]。而黄斑水肿为主属饮瘀互结，应选茯苓、猪苓、车前子等淡渗化饮之品，同时益气温阳通络方中之桂枝加量以加强温阳化饮之功。
3.病案举例
患者杨某，女，64岁，BMI值27.7 kg/m2。2019年6月1日初诊。主诉“双眼视物模糊1年”。既往:2型糖尿病病史16年，平素注射胰岛素诺和灵30R早晚餐前各26 U、口服二甲双胍0.5 g 2次/d，未监测血糖;高脂血症10年;高血压病16年。症见:五心烦热，腹胀满，无口干口渴，纳可，眠差，小便可，大便3～4日一行。查体:血压130/80 mm Hg，舌质淡红，苔薄黄腻，脉弦细。辅助检查:HbA 1c 7.8%，CHOL 6.33 mmol/L，TG 2.72 mmol/L，LDL－C 3.34 mmol/L;视力:左眼0.6，右眼0.6;眼底:双眼视盘颜色淡红，边界可，视网膜动脉细，静脉迂曲扩张，视网膜可见散在点、片状出血及黄白色硬性渗出。西医诊断:糖尿病性视网膜病变(双眼);中医诊断:脾瘅目病，脾虚郁热、痰瘀阻络证。中医治疗以疏郁泄热，祛瘀化浊为法，方用益气温阳通络汤合小陷胸汤加减。药用:生黄芪20 g，生大黄(后下)9 g，三七9 g，桂枝9 g，桃仁9 g，黄连30 g，干姜9 g，瓜蒌20 g，法半夏9 g，虎杖20 g，桑叶20 g。14剂，水煎服，每日1剂，分2次服用。并予停二甲双胍，嘱监测血糖。
上方加减服1月余，2019年7月6日二诊，双眼视物模糊、腹胀满、五心烦热有所好转，仍有夜眠不安，大便1～2日一行。舌质淡红，苔薄黄略腻，脉弦细。自测空腹血糖波动在8～10 mmol/L，餐后2 h血糖波动在9～13 mmol/L。上方生大黄减量至6 g，黄连加量至45 g，14剂，水煎服，每日1剂，分2次服用。此后数诊，诸症好转，视力亦有所改善，眼底未再新发出血。
2019年10月16日复诊，双眼视物模糊进一步好转，腹胀满、五心烦热基本缓解，大便日一行。舌质淡红，苔薄黄略腻，脉弦细。辅助检查:HbA 1c 6.8%，CHOL 5.82 mmol/L，TG 2.35 mmol/L，LDL－C 2.68 mmol/L;视力:左眼0.6，右眼0.6;眼底视网膜出血、渗出灶较前吸收。前方去桑叶，生大黄改为酒大黄，水蛭粉(冲)1 g，继服1个月巩固疗效。
按 患者以视物模糊为主诉，其形体肥胖，既往糖尿病病史，血糖控制不佳，脾瘅日久伤脾，脾失健运，升清降浊失司，内生痰浊、瘀血，阻滞于目络发为本病，加之痰浊郁滞日久化热，上灼目络，目络损伤加剧本病。结合患者病史、症状、体征及辅助检查，属脾虚郁热、痰瘀阻络之态，虽属脾瘅，但患者热郁之态亦明显，故初诊以益气温阳通络汤合小陷胸汤加减调其态，加干姜温脾阳以制黄连之苦寒，患者眼底视网膜虽可见散在点、片状出血，但静脉迂曲扩张，《血证论》云:“离经之血虽清，鲜血亦是瘀血”，故仍全程处以活血化瘀之药，辅以桑叶清肝凉血明目，血脂高加虎杖以“打靶”，胰岛素用量已偏大，但血糖仍控制不佳，故用大量黄连降糖，并逐渐加量。三诊出血灶较前吸收，且热满之象已去其大半，故改为酒大黄以防清泄过度，同时加水蛭粉继续疏通目络以收功。
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